Lorsque Gregory Poore était un étudiant de première année à l’université, sa grand-mère autrement en bonne santé a été choquée d’apprendre qu’elle avait un cancer du pancréas à un stade avancé. La maladie a été diagnostiquée fin décembre. Elle est décédée en janvier.



« Elle n’avait pratiquement aucun signe ou symptôme d’avertissement », a expliqué Poore. « Personne ne pouvait dire pourquoi son cancer n’avait pas été détecté plus tôt ou pourquoi il était résistant au traitement qu’ils avaient essayé. »

L'ADN microbien dans le sang des patients peut être un signe révélateur de cancer

Comme Poore en est venu à apprendre grâce à ses études universitaires, le cancer a toujours été considéré comme une maladie du génome humain – les mutations dans nos gènes permettent aux cellules d’éviter la mort, de proliférer et de former des tumeurs.



Mais lorsque Poore a vu une étude scientifique de 2017 qui montrait comment les microbes envahissaient la majorité des cancers du pancréas et étaient capables de décomposer le principal médicament de chimiothérapie administré à ces patients, il était intrigué par l’idée que les bactéries et les virus pourraient jouer un rôle plus important dans cancer que quiconque avait envisagé auparavant.

Poore est actuellement étudiant en médecine / doctorat à l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego, où il mène ses travaux de thèse dans le laboratoire de Rob Knight, PhD, professeur et directeur du Center for Microbiome Innovation.

En collaboration avec un groupe interdisciplinaire de collaborateurs, Poore et Knight ont développé une nouvelle méthode pour identifier qui a le cancer, et souvent quel type, en analysant simplement les modèles d’ADN microbien – bactérien et viral – présent dans leur sang.

L’étude, publiée le 11 mars 2020 dans Nature, pourrait changer la façon dont le cancer est vu et diagnostiqué.

« Presque tous les efforts de recherche antérieurs sur le cancer ont supposé que les tumeurs sont des environnements stériles, et ont ignoré l’interaction complexe que les cellules cancéreuses humaines peuvent avoir avec les bactéries, virus et autres microbes qui vivent dans et sur notre corps », a déclaré Knight.

« Le nombre de gènes microbiens dans notre corps dépasse largement le nombre de gènes humains, il ne devrait donc pas être surprenant qu’ils nous donnent des indices importants sur notre santé. »

Modèles microbiens associés au cancer

Les chercheurs ont d’abord examiné les données microbiennes disponibles de The Cancer Genome Atlas, une base de données du National Cancer Institute contenant des informations génomiques et autres sur des milliers de tumeurs de patients. À la connaissance de l’équipe, il s’agissait du plus grand effort jamais entrepris pour identifier l’ADN microbien dans les données de séquençage humain.

De 18 116 échantillons de tumeurs, représentant 10 481 patients avec 33 types de cancer différents, ont émergé des signatures microbiennes distinctes, ou des schémas, associés à des types de cancer spécifiques. Certains étaient attendus, tels que l’association entre le papillomavirus humain (HPV) et les cancers du col de l’utérus et de la tête, et l’association entre les espèces de Fusobacterium et les cancers gastro-intestinaux. Mais l’équipe a également identifié des signatures microbiennes jusque-là inconnues qui discriminaient fortement les types de cancer. Par exemple, la présence d’espèces de Faecalibacterium a distingué le cancer du côlon des autres cancers.

Armés des profils microbiologiques de milliers d’échantillons de cancer, les chercheurs ont ensuite formé et testé des centaines de modèles d’apprentissage automatique pour associer certains modèles microbiens à la présence de cancers spécifiques. Les modèles d’apprentissage automatique ont pu identifier le type de cancer d’un patient en utilisant uniquement les données microbiennes de son sang.

Les chercheurs ont ensuite supprimé les cancers de haut grade (stades III et IV) de l’ensemble de données et ont constaté que de nombreux types de cancer étaient encore distinguables à des stades antérieurs lorsqu’ils s’appuyaient uniquement sur des données microbiennes dérivées du sang. Les résultats se sont maintenus même lorsque l’équipe a effectué la décontamination bioinformatique la plus stricte sur les échantillons, ce qui a supprimé plus de 90% des données microbiennes.

Appliquer le test d’ADN microbien

Pour déterminer si ces profils microbiens pourraient être utiles dans le monde réel, Knight, Poore et son équipe ont analysé des échantillons de plasma dérivé du sang de 59 patients consentants atteints d’un cancer de la prostate, 25 atteints d’un cancer du poumon et 16 atteints de mélanome, fournis par des collaborateurs du Moores Cancer Center à UC San Diego Health. En utilisant les nouveaux outils qu’ils ont développés pour minimiser la contamination, les chercheurs ont développé une lecture des signatures microbiennes pour chaque échantillon de patients cancéreux et les ont comparés les uns aux autres et aux échantillons de plasma de 69 volontaires sains et séronégatifs, fournis par le HIV Neurobehavioral Research Center à UC École de médecine de San Diego.

Les modèles d’apprentissage automatique de l’équipe ont permis de distinguer la plupart des personnes atteintes de cancer de celles qui n’en avaient pas. Par exemple, les modèles pourraient identifier correctement une personne atteinte d’un cancer du poumon avec une sensibilité de 86% et une personne sans maladie pulmonaire avec une spécificité de 100%. Ils pouvaient souvent dire quels participants avaient lequel des trois types de cancer. Par exemple, les modèles pouvaient correctement distinguer une personne atteinte d’un cancer de la prostate d’une personne atteinte d’un cancer du poumon avec une sensibilité de 81%.

« La capacité, dans un seul tube de sang, d’avoir un profil complet de l’ADN (nature) de la tumeur ainsi que de l’ADN du microbiote (nourrir) du patient, pour ainsi dire, est un pas en avant important pour mieux comprendre l’hôte. les interactions de l’environnement dans le cancer « , a déclaré le co-auteur Sandip Pravin Patel, MD, oncologue médical et co-leader des thérapies expérimentales au Moores Cancer Center de l’UC San Diego Health.

« Avec cette approche, il est possible de surveiller ces changements au fil du temps, non seulement à titre diagnostique, mais aussi pour une surveillance thérapeutique à long terme. Cela pourrait avoir des implications majeures pour les soins aux patients atteints de cancer et pour la détection précoce du cancer, si ces résultats continuent de se confirmer dans d’autres tests. « 

Comparaison avec les diagnostics actuels du cancer

Selon Patel, le diagnostic de la plupart des cancers nécessite actuellement une biopsie chirurgicale ou le retrait d’un échantillon du site suspecté du cancer et l’analyse de l’échantillon par des experts qui recherchent des marqueurs moléculaires associés à certains cancers. Cette approche peut être invasive, longue et coûteuse.

Plusieurs sociétés développent actuellement des « biopsies liquides » – des méthodes pour diagnostiquer rapidement des cancers spécifiques à l’aide d’un simple prélèvement sanguin et des technologies qui leur permettent de détecter des mutations génétiques humaines spécifiques au cancer dans l’ADN circulant libéré par les tumeurs. Cette approche peut déjà être utilisée pour surveiller la progression des tumeurs pour certains types de cancers déjà diagnostiqués, mais n’est pas encore approuvée par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour un usage diagnostique.

« Bien qu’il y ait eu des progrès incroyables dans le domaine de la biopsie liquide et de la détection précoce du cancer, les biopsies liquides actuelles ne sont pas encore en mesure de distinguer de manière fiable la variation génétique normale du vrai cancer précoce, et elles ne peuvent pas détecter les cancers là où des altérations génomiques humaines ne se produisent pas. ne sont pas connus ou ne sont pas détectables « , a déclaré Patel, qui est également directeur adjoint du San Diego Center for Precision Immunotherapy.

C’est pourquoi il existe souvent un risque que les biopsies liquides actuelles renvoient des résultats faussement négatifs dans le cadre d’une faible charge de morbidité. « Il est difficile de trouver une mutation génétique humaine très rare dans une cellule rare excrétée par une tumeur », a déclaré Patel. « Ils sont faciles à ignorer et on pourrait vous dire que vous n’avez pas de cancer, quand vous en avez vraiment. »

Selon les chercheurs, un avantage de la détection du cancer basée sur l’ADN microbien, par rapport à l’ADN tumoral humain en circulation, est sa diversité entre les différents sites du corps. L’ADN humain, en revanche, est essentiellement le même dans tout le corps. En ne s’appuyant pas sur de rares modifications de l’ADN humain, l’étude suggère que les lectures d’ADN microbien à base de sang peuvent être en mesure de détecter avec précision la présence et le type de cancers à des stades plus précoces que les tests de biopsie liquide actuels, ainsi que pour les cancers dépourvus de mutations génétiques détectables par ces plates-formes.

Limitations et mises en garde

Les chercheurs soulignent rapidement qu’il est toujours possible que les lectures d’ADN microbien à base de sang manquent des signes de cancer et retournent un résultat faussement négatif. Mais ils s’attendent à ce que leur nouvelle approche devienne plus précise à mesure qu’ils affinent leurs modèles d’apprentissage automatique avec plus de données.

Et tandis que les faux négatifs peuvent être moins courants avec l’approche de l’ADN microbien, les faux positifs – entendre que vous avez un cancer alors que vous n’en souffrez pas – sont toujours un risque.

Patel a déclaré que le simple fait qu’un cancer soit détecté tôt ne signifie pas qu’il nécessite toujours un traitement immédiat. Certains changements de l’ADN sont non cancéreux, des changements liés au vieillissement, inoffensifs ou auto-résolus. Vous ne les connaîtriez jamais sans le test. C’est pourquoi plus de dépistage et plus de diagnostics de cancer ne sont pas toujours une bonne chose, a déclaré Patel, et devraient être déterminés par des cliniciens experts.

L’équipe a également averti que même si une lecture microbienne indique un cancer, le patient aurait probablement besoin de tests supplémentaires pour confirmer le diagnostic, déterminer le stade de la tumeur et identifier son emplacement exact.

Knight a déclaré que de nombreux défis restaient à venir alors que son équipe développait ces observations initiales en un test de diagnostic du cancer approuvé par la FDA. Surtout, ils doivent valider leurs résultats dans une population de patients beaucoup plus grande et plus diversifiée, une entreprise coûteuse. Ils doivent définir à quoi pourrait ressembler une lecture microbienne sanguine « saine » chez de nombreuses personnes diverses. Ils aimeraient également déterminer si les signatures microbiennes qu’ils peuvent détecter dans le sang humain proviennent de microbes vivants, de microbes morts ou de microbes morts qui ont éclaté, dispersant leur contenu – un aperçu qui pourrait les aider à affiner et à améliorer leur approche.

Pour faire progresser les lectures d’ADN microbien à base de sang à travers les prochaines étapes vers l’approbation réglementaire, la commercialisation et l’application clinique d’un test de diagnostic, Knight et Poore ont déposé des demandes de brevet et ils ont fondé une société dérivée appelée Micronoma, avec la co-auteure Sandrine Miller-Montgomery, PhD, professeur de pratique à la Jacobs School of Engineering et directeur exécutif du Center for Microbiome Innovation de l’UC San Diego.

La dernière étude pourrait provoquer des changements importants dans le domaine de la biologie du cancer, a déclaré Poore.

« Par exemple, il est courant que les microbiologistes utilisent de nombreux contrôles de contamination dans leurs expériences, mais ceux-ci ont historiquement été rarement utilisés dans les études sur le cancer », a-t-il déclaré. « Nous espérons que cette étude encouragera les futurs chercheurs sur le cancer à être » conscients des microbes « . »

Les chercheurs suggèrent également que le diagnostic du cancer n’est peut-être que le début du nouveau microbiome sanguin associé au cancer.

« Cette nouvelle compréhension de la façon dont les populations microbiennes évoluent avec le cancer pourrait ouvrir une toute nouvelle avenue thérapeutique », a déclaré Miller-Montgomery. « Nous savons maintenant que les microbes sont là, mais que font-ils ? Et pourrions-nous manipuler ou imiter ces microbes pour traiter le cancer ? »

Les autres coauteurs incluent: Qiyun Zhu, Carolina Carpenter, Serena Fraraccio, Stephen Wandro, Tomasz Kosciolek, Stefan Janssen, Se Jin Song, Jad Kanbar, Robert Heaton, Rana McKay, Austin D. Swafford, UC San Diego; Evguenia Kopylova, anciennement de l’UC San Diego, maintenant chez Clarity Genomics; et Jessica Metcalf, anciennement de UC San Diego, maintenant à Colorado State University, Fort Collins.