À l’aide d’un algorithme d’intelligence artificielle, des chercheurs du MIT et de l’Université McMaster ont identifié un nouvel antibiotique capable de tuer un form de bactérie responsable de nombreuses infections résistantes aux médicaments.
S’il est développé pour être utilisé chez les sufferers, le médicament pourrait aider à combattre Acinetobacter baumannii, une espèce de bactérie que l’on trouve souvent dans les hôpitaux et qui peut entraîner une pneumonie, une méningite et d’autres bacterial infections graves. Le microbe est également l’une des principales leads to d’infections chez les soldats blessés en Irak et en Afghanistan.
“Acinetobacter peut survivre sur les poignées de porte et l’équipement des hôpitaux pendant de longues périodes, et il peut absorber les gènes de résistance aux antibiotiques de son environnement. Il est maintenant très courant de trouver des isolats d’A. baumannii résistants à presque tous les antibiotiques”, déclare Jonathan Stokes, un ancien postdoctorant du MIT qui est maintenant professeur adjoint de biochimie et de sciences biomédicales à l’Université McMaster.
Les chercheurs ont identifié le nouveau médicament à partir d’une bibliothèque de près de 7 000 composés médicamenteux potentiels à l’aide d’un modèle d’apprentissage automatique qu’ils ont formé pour évaluer si un composé chimique inhibe la croissance d’A. baumannii.
“Cette découverte confirme davantage la prémisse selon laquelle l’IA peut considérablement accélérer et étendre notre recherche de nouveaux antibiotiques”, déclare James Collins, professeur Termeer de génie médical et de sciences à l’Institut de génie médical et des sciences (IMES) et au Département de génie biologique du MIT. “Je suis ravi que ce travail montre que nous pouvons utiliser l’IA pour aider à combattre les brokers pathogènes problématiques tels que A. baumannii.”
Collins et Stokes sont les auteurs principaux de la nouvelle étude, qui apparaît aujourd’hui dans Mother nature Chemical Biology. Les principaux auteurs de l’article sont Gary Liu et Denise Catacutan, étudiants diplômés de l’Université McMaster, et Khushi Rathod, récemment diplômé de McMaster.
Découverte de médicament
Au cours des dernières décennies, de nombreuses bactéries pathogènes sont devenues de additionally en additionally résistantes aux antibiotiques existants, alors que très peu de nouveaux antibiotiques ont été développés.
Il y a plusieurs années, Collins, Stokes et la professeure du MIT Regina Barzilay (qui est également l’auteur de la nouvelle étude), ont entrepris de lutter contre ce problème croissant en utilisant l’apprentissage automatique, un style d’intelligence artificielle qui peut apprendre à reconnaître des modèles dans de vastes quantités de données. Collins et Barzilay, qui co-dirigent la clinique Abdul Latif Jameel du MIT pour l’apprentissage automatique en santé, espéraient que cette approche pourrait être utilisée pour identifier de nouveaux antibiotiques dont les constructions chimiques sont différentes de tous les médicaments existants.
Dans leur démonstration initiale, les chercheurs ont formé un algorithme d’apprentissage automatique pour identifier les constructions chimiques qui pourraient inhiber la croissance d’E. coli. Dans un crible de furthermore de 100 hundreds of thousands de composés, cet algorithme a produit une molécule que les chercheurs ont appelée halicine, d’après le système d’intelligence artificielle fictif de “2001 : A Space Odyssey”. Cette molécule, ont-ils montré, pouvait tuer non seulement E. coli mais plusieurs autres espèces bactériennes résistantes aux traitements.
“Après cet report, lorsque nous avons montré que ces approches d’apprentissage automatique peuvent bien fonctionner pour des tâches complexes de découverte d’antibiotiques, nous avons porté notre interest sur ce que je perçois comme l’ennemi general public n°1 pour les infections bactériennes multirésistantes, à savoir Acinetobacter”. dit Stokes.
Pour obtenir des données de development pour leur modèle informatique, les chercheurs ont d’abord exposé A. baumannii cultivé dans une boîte de laboratoire à approximativement 7 500 composés chimiques différents pour voir lesquels pourraient inhiber la croissance du microbe. Ensuite, ils ont introduit la composition de chaque molécule dans le modèle. Ils ont également indiqué au modèle si chaque structure pouvait inhiber ou non la croissance bactérienne. Cela a permis à l’algorithme d’apprendre les caractéristiques chimiques associées à l’inhibition de la croissance.
Une fois le modèle formé, les chercheurs l’ont utilisé pour analyser un ensemble de 6 680 composés qu’il n’avait jamais vus auparavant, qui provenaient du Drug Repurposing Hub du Wide Institute. Cette analyse, qui a duré moins de deux heures, a donné quelques centaines de best hits. Parmi ceux-ci, les chercheurs en ont choisi 240 pour tester expérimentalement en laboratoire, en se concentrant sur des composés avec des structures différentes de celles des antibiotiques ou des molécules existants à partir des données de formation.
Ces assessments ont donné neuf antibiotiques, dont un très puissant. Ce composé, initialement exploré comme médicament potentiel contre le diabète, s’est avéré extrêmement efficace pour tuer A. baumannii mais n’a eu aucun effet sur d’autres espèces de bactéries, notamment Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et les entérobactéries résistantes aux carbapénèmes.
Cette capacité de destruction à “spectre étroit” est une caractéristique souhaitable pour les antibiotiques car or truck elle minimise le risque que les bactéries propagent rapidement la résistance contre le médicament. Un autre avantage est que le médicament épargnerait probablement les bactéries bénéfiques qui vivent dans l’intestin humain et aiderait à supprimer les bacterial infections opportunistes telles que Clostridium difficile.
“Les antibiotiques doivent souvent être administrés de manière systémique, et la dernière selected que vous voulez faire est de provoquer une dysbiose importante et d’ouvrir ces sufferers déjà malades à des bacterial infections secondaires”, déclare Stokes.
Un nouveau mécanisme
Dans des études sur des souris, les chercheurs ont montré que le médicament, qu’ils ont nommé abaucine, pouvait traiter les bacterial infections des plaies causées par A. baumannii. Ils ont également montré, lors de checks en laboratoire, qu’il agit contre une variété de souches d’A. baumannii résistantes aux médicaments isolées chez des clients humains.
D’autres expériences ont révélé que le médicament tue les cellules en interférant avec un processus connu sous le nom de trafic de lipoprotéines, que les cellules utilisent pour transporter les protéines de l’intérieur de la cellule vers l’enveloppe cellulaire. In addition précisément, le médicament semble inhiber LolE, une protéine impliquée dans ce processus.
Toutes les bactéries Gram-négatives expriment cette enzyme, les chercheurs ont donc été surpris de constater que l’abaucine est si sélective pour cibler A. baumannii. Ils émettent l’hypothèse que de légères différences dans la façon dont A. baumannii exécute cette tâche pourraient expliquer la sélectivité du médicament.
“Nous n’avons pas encore finalisé l’acquisition de données expérimentales, mais nous pensons que c’est parce qu’A. baumannii fait le trafic des lipoprotéines un peu différemment des autres espèces à Gram négatif. Nous pensons que c’est la raison pour laquelle nous obtenons cette activité à spectre étroit”, déclare Stokes..
Le laboratoire de Stokes travaille maintenant avec d’autres chercheurs de McMaster pour optimiser les propriétés médicinales du composé, dans l’espoir de le développer pour une utilisation éventuelle chez les clients.
Les chercheurs prévoient également d’utiliser leur approche de modélisation pour identifier les antibiotiques potentiels pour d’autres styles d’infections résistantes aux médicaments, y compris celles causées par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa.
