Des milliers de mutations génétiques différentes ont été impliquées dans le cancer, mais une nouvelle analyse de près de 10000 patients a révélé que quelle que soit l’origine du cancer, les tumeurs pouvaient être stratifiées en seulement 112 sous-types et que, dans chaque sous-type, les protéines Master Regulator qui contrôlent le cancer. l’état transcriptionnel était pratiquement identique, indépendamment des mutations génétiques spécifiques de chaque patient.



L’étude, publiée le 11 janvier dans Cell, confirme que les régulateurs principaux fournissent la logique moléculaire qui intègre l’effet de nombreuses mutations différentes et spécifiques au patient pour mettre en œuvre l’état transcriptionnel d’un sous-type de tumeur spécifique, augmentant ainsi considérablement la fraction de patients qui peuvent répondre au même traitement.

Plus spécifiquement, plutôt que de rechercher des médicaments ciblant des gènes mutés associés à des sous-ensembles de patients de plus en plus petits, la nouvelle étude suggère qu’une fraction beaucoup plus importante de patients pourrait répondre à de nouvelles classes de médicaments conçues pour cibler les protéines de Master Regulator.



La nouvelle analyse de milliers de tumeurs de tous les types de cancers a également révélé que les principaux programmes génétiques nécessaires à la survie des cellules cancéreuses sont contrôlés mécaniquement par seulement 24 modules Master Regulator – appelés MR-Blocks – chacun ne comprenant qu’une poignée de ces protéines travaillent de concert.

L’analyse, qui a le potentiel de rationaliser et d’améliorer le traitement du cancer à l’avenir, a été dirigée par Andrea Califano, Dr, Cory Abate-Shen, PhD, et Mariano Alverez, PhD, au Vagelos College of Physicians and Surgeons de l’Université Columbia et Herbert Irving Comprehensive Cancer Center.

« Dans la médecine personnalisée d’aujourd’hui, nous essayons d’identifier laquelle parmi des milliers de mutations génétiques possibles ou, pire encore, les schémas de mutation peuvent avoir déclenché la maladie d’un individu, puis nous espérons avoir des médicaments qui peuvent cibler l’activité des protéines associées, « déclare Califano, professeur Clyde et Helen Wu de biologie chimique et des systèmes et chaire de biologie des systèmes à l’université Columbia Vagelos College of Physicians and Surgeons. « Mais au lieu d’exiger des médicaments ciblant chaque mutation différente, notre étude suggère que nous pourrions avoir juste besoin de quelques dizaines de médicaments différents qui peuvent cibler les MR-Blocks », ajoute-t-il.

« Identifier la poignée de MR-Blocks qui sont actifs dans le cancer de chaque individu nous guidera dans la sélection du médicament ou de la combinaison médicamenteuse la plus appropriée pour les traiter », déclare Califano. Cette hypothèse est déjà testée dans un certain nombre d’essais cliniques, notamment dans le cancer du sein, le cancer du pancréas et les tumeurs neuroendocrines, ainsi que dans la Columbia Precision Oncology Initiative, un programme à grande échelle visant à évaluer la valeur de la génomique, de l’immunothérapie, et traitements à base de Master Regulator chez 3 000 patients dans huit types de tumeurs agressives.

La thérapie personnalisée ne profite qu’à quelques patients cancéreux

La plupart des patients atteints de cancer reçoivent le même traitement, qui a été testé sur des milliers et des milliers de patients. Cependant, lorsque ces options échouent, les patients peuvent opter pour une approche personnalisée, qui consiste à identifier les mutations génétiques dans la tumeur du patient pour guider la sélection des médicaments qui ciblent ces mutations.

Mais peu de patients tirent réellement profit de cette approche, dit Califano, car la plupart des tumeurs sont dépourvues de mutations médicamenteuses et les rares qui en ont souvent ne répondent pas ou rechutent rapidement après une réponse initiale. « S’appuyer uniquement sur l’identification des mutations génétiques pour guider le traitement personnalisé ne s’est pas avéré être le slam-dunk que nous espérions tous. Des études à grande échelle ont montré que seuls 5% à 10% des patients en bénéficient et la plupart des ils finissent par évoluer vers une forme de tumeur résistante aux médicaments. Des approches supplémentaires sont donc indispensables « , explique-t-il. « Par exemple, le ciblage de l’oncogène BRAF avec des inhibiteurs tels que le vemurafinib fournit une réponse à court terme extraordinaire chez les patients atteints de mélanome avec des mutations de ce gène. Pourtant, une rechute survient en quelques mois, de sorte que peu ou pas de bénéfice global de survie est observé. »

Califano et ses collègues se sont concentrés sur une approche différente de la thérapie personnalisée. En utilisant des mathématiques avancées et des méthodologies basées sur la physique pour modéliser des systèmes biologiques complexes, tels que les interactions moléculaires qui mettent en œuvre la logique biologique de la cellule, Califano et son équipe analysent les données de milliers d’échantillons de cancer pour comprendre comment les mutations génétiques influencent l’activité de tous les protéines dans une cellule maligne. En effet, les gènes ne sont importants que parce qu’ils représentent le schéma directeur pour fabriquer des protéines, tandis que ces dernières sont les molécules qui président à des fonctions spécifiques dans la cellule, notamment la transformation d’une cellule normale en tumeur.

il devient facile d’identifier les composants spécifiques où les signaux aberrants provenant de gènes mutés finissent par converger », dit-il. « Plutôt que les mutations individuelles, ces composants représentent les vulnérabilités les plus universelles de la cellule cancéreuse. »

Beaucoup de ces points de convergence sont des protéines qui déterminent en fin de compte le sort de la cellule, même si elles sont rarement affectées par des mutations.

Califano appelle ces protéines, qui sont à la fois nécessaires et suffisantes pour le maintien des cellules cancéreuses dans pratiquement tous les cancers, « Master Regulators ». « Vous pouvez considérer les régulateurs principaux comme l’ouverture étroite au bas d’un entonnoir », dit-il. « Le haut de l’entonnoir recueille les effets de toutes les mutations génétiques pertinentes dans la cellule et les » canalise « dans cette ouverture étroite.

« Nous pensons qu’il sera plus efficace et efficient de simplement boucher l’extrémité de l’entonnoir, en ciblant un ou plusieurs Master Regulators, que de cibler toutes les protéines mutées qui y alimentent. »

Blocs de régulation maîtres

Bien que des régulateurs principaux aient été identifiés dans plusieurs cancers spécifiques, la nouvelle étude a recherché des régulateurs maîtres dans 20 types de cancer différents, ainsi que pour tout chevauchement qu’ils pourraient avoir sur plusieurs cancers.

Pour atteindre cet objectif, l’équipe de Califano a développé un outil de calcul appelé Multi-Omics Master-Regulator Analysis (MOMA) pour analyser l’expression des gènes et les modifications génétiques dans les tumeurs. Ils ont utilisé MOMA pour analyser 9 738 échantillons de tissus du référentiel Cancer Genome Atlas du National Cancer Institute.

L’analyse a identifié 407 régulateurs maîtres à travers les différents cancers et a constaté qu’ils sont organisés en seulement 24 modules uniques et hautement interconnectés, ou blocs maîtres régulateurs (MR-Blocks). Chaque bloc MR ne contient qu’une poignée de régulateurs maîtres travaillant de concert pour contrôler les caractéristiques particulières du comportement des cellules cancéreuses. Par exemple, MR-Block: 2, le bloc le plus fréquemment activé dans les cancers les plus agressifs, comprend 14 régulateurs de la croissance cellulaire, de la réparation de l’ADN, de la division cellulaire et de la prolifération cellulaire. L’activation de ce bloc s’est avérée prédictive de mauvais résultats dans de nombreux types de cancer. En revanche, MR-Block: 24 s’est avéré être associé à des programmes inflammatoires et à une réponse immunitaire et était donc un prédicteur de bons résultats dans le mélanome.

En moyenne, entre deux et six blocs MR ont été activés dans chaque tumeur individuelle.

Cibler les blocs MR comme thérapie

L’équipe de Califano a également démontré que l’activité des MR-Blocks dans les lignées cellulaires pouvait être modulée avec des médicaments, affectant favorablement le comportement cellulaire dans plusieurs types de cancer.

Cibler les blocs MR, plutôt que les protéines mutées individuelles, promet d’empêcher potentiellement les cellules cancéreuses de développer une résistance, car les blocs MR individuels capturent l’effet d’un très grand nombre de mutations potentielles dans leurs voies en amont, ce qui conduirait inévitablement à une résistance aux médicaments. .

« Nous avons montré que si vous ciblez les blocs MR, il est très difficile pour la cellule de contourner le blocus », dit Califano. « La cellule devrait se reprogrammer elle-même, et c’est quelque chose qu’une cellule n’aime pas faire et le plus souvent, à quelques exceptions près, bien sûr, conduit à la mort cellulaire. »

Califano envisage qu’à l’avenir, le cancer de chaque patient puisse être décomposé en ses MR-Blocks spécifiques et être traité avec des médicaments conçus pour les cibler, individuellement ou en combinaison. La bonne nouvelle est qu’une tumeur doit activer et inactiver de manière aberrante de nombreux programmes génétiques pour survivre. Ainsi, même le ciblage d’un seul des nombreux blocs MR est susceptible d’induire la disparition des cellules cancéreuses, dit Califano.

Malheureusement, même si la technologie permettant d’identifier facilement quels MR-Blocks sont actifs dans le cancer d’un patient existe déjà, peu de médicaments, voire aucun, ont été développés spécifiquement pour les cibler. En conséquence, le laboratoire de Califano a développé des algorithmes pour évaluer la capacité des médicaments existants à inhiber ou à activer des blocs MR individuels. Par exemple, l’étude montre qu’il existe déjà quatre médicaments expérimentaux et approuvés par la FDA qui sont capables d’activer MR-Block: 14 dans le cancer de la prostate, réduisant ainsi considérablement la capacité de la cellule à migrer et à métastaser. Les médicaments conçus spécifiquement pour cibler les principaux régulateurs devraient surpasser les médicaments existants, dit Califano. En conséquence, un certain nombre de collaborations sont en cours pour commencer à développer cette nouvelle classe d’inhibiteurs malgré le fait que, jusqu’à très récemment, les Master Regulators étaient considérés comme des protéines largement « indruggables ».

« C’est un nouveau concept, donc il y a eu peu de développement de tels médicaments », dit Califano. « Mais nous testons déjà des candidats-médicaments, et la validation initiale dans les études précliniques et cliniques a largement dépassé nos attentes »