Les scientifiques agissent souvent en tant que détectives, rassemblant des indices qui, seuls, peuvent sembler dénués de sens mais qui, ensemble, résolvent l’affaire. Le professeur Reuben Shaw a passé près de deux décennies à rassembler de tels indices pour comprendre la réponse cellulaire au pressure métabolique, qui se produit lorsque les niveaux d’énergie cellulaire chutent. Que les niveaux d’énergie chutent parce que les centrales électriques de la cellule (mitochondries) sont défaillantes ou en raison d’un manque d’approvisionnement énergétique nécessaire, la réponse est la même : se débarrasser des mitochondries endommagées et en créer de nouvelles.
Maintenant, dans une étude publiée dans Science le 20 avril 2023, Shaw et son équipe ont résolu le cas de ce processus de retrait et de remplacement. Il s’avère qu’une protéine appelée FNIP1 est le lien critique entre une cellule détectant de faibles niveaux d’énergie et l’élimination et le remplacement des mitochondries endommagées.
“Il s’agit d’une dernière pièce de puzzle qui relie des décennies d’études de laboratoires du monde entier. Il résout l’un des derniers mystères sur la façon dont le signal pour fabriquer de nouvelles mitochondries est lié au signal d’origine indiquant que les niveaux d’énergie sont faibles”, déclare Shaw, auteur principal et directeur du Salk’s Most cancers Centre. « Cette découverte que FNIP1 est au cœur de la réponse au strain métabolique nous aidera à comprendre le vieillissement en bonne santé, les tumeurs cancéreuses, les maladies neurodégénératives et bien furthermore encore. Il s’agit d’un processus cellulaire fondamental qui est lié à de nombreuses maladies et qui sera dans les manuels pendant des années. venir.”
Il y a près de 15 ans, le laboratoire de Shaw a découvert qu’une enzyme appelée AMPK était responsable du démarrage du processus d’élimination des mitochondries endommagées. As well as tard, l’équipe a montré qu’une partie de ce processus d’élimination consiste pour la cellule à briser les mitochondries endommagées en centaines de fragments, puis à trier ces fragments pour éliminer les functions endommagées et réutiliser les parties fonctionnelles. Mais la dilemma demeure : remark la réparation des centrales endommagées est-elle connectée au signal pour commencer à fabriquer de nouvelles centrales à partir de zéro ?
Lorsque les mitochondries sont endommagées ou lorsque les niveaux de sucre (glucose) ou d’oxygène chutent dans la cellule, les niveaux d’énergie chutent rapidement. Après une diminution d’énergie aussi faible que 10 %, l’AMPK est déclenché. L’AMPK communique avec une autre protéine, appelée TFEB, pour demander aux gènes de fabriquer 1) des lysosomes (centres de recyclage cellulaire) pour éliminer les mitochondries endommagées et 2) des mitochondries de remplacement. Mais la façon dont l’AMPK et le TFEB communiquaient n’était pas claire.
Lorsqu’un nouveau suspect, FNIP1, s’est joint au mystère du stress métabolique, la réponse était enfin à portée de major. FNIP1 est la protéine la furthermore récemment découverte du trio AMPK, TFEB, FNIP1. Pendant des années, les chercheurs n’ont pu connecter que FNIP1 à AMPK, et ont donc pensé qu’il pourrait s’agir d’un indice jetable ou d’un fake-fuyant – c’est plutôt l’indice qui a déchiffré l’affaire.
“Il y a de nombreuses années, nous soupçonnions que la protéine FNIP1 pourrait être importante pour la conversation AMPK-TFEB qui conduisait à la synthèse et au remplacement des mitochondries dans la cellule pendant le worry métabolique, mais nous ne savions pas comment FNIP1 était impliqué”, explique le leading auteur Nazma Malik, un boursier postdoctoral dans le laboratoire de Shaw. “Si elle est correcte, cette découverte relierait enfin l’AMPK et le TFEB, ce qui enrichirait à la fois notre compréhension du métabolisme et de la conversation cellulaire et fournirait une nouvelle cible pour la thérapeutique.”
Pour déterminer si FNIP1 était le chaînon manquant entre l’AMPK et le TFEB, les chercheurs ont comparé des cellules rénales humaines non modifiées avec deux styles modifiés de cellules rénales humaines : une qui manquait entièrement d’AMPK et une autre qui ne manquait que des functions spécifiques de FNIP1 avec lesquelles l’AMPK parle. L’équipe a découvert que l’AMPK signale FNIP1, qui ouvre alors la porte pour laisser TFEB entrer dans le noyau de la cellule. Sans FNIP1 recevant le sign de l’AMPK, le TFEB reste piégé à l’extérieur du noyau, et l’ensemble du processus de décomposition et de remplacement des mitochondries endommagées n’est pas attainable. Et sans cette réponse robuste au pressure métabolique, notre corps – ainsi que les nombreuses plantes et animaux dont les cellules dépendent également des mitochondries – ne pourrait pas fonctionner efficacement.
« Voir ce projet évoluer au cours des 15 dernières années a été une expérience enrichissante », déclare Shaw, titulaire de la chaire William R. Brody. “Je suis fier de mon équipe dévouée et talentueuse, et j’ai hâte de voir remark cette découverte monumentale influencera la recherche long term – à Salk et au-delà.”
Les autres auteurs incluent Bibiana I. Ferreira, Pablo E. Hollstein, Stephanie D. Curtis, Elijah Trefts, Sammy Weiser Novak, Jingting Yu, Rebecca Gilson, Kristina Hellberg, Lingjing Fang, Arlo Sheridan, Nasun Hah, Gerald S. Shadel et Uri. Manoir de l’Institut Salk.
Le travail a été soutenu par les Nationwide Institutes of Wellbeing (R35CA220538, P01CA120964, R01DK080425, NCI CCSG P30 CA014195 et R21 DC018237), le Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust (2012-PG-MED002), une American Coronary heart Affiliation et le prix Paul G. Allen Frontiers Group (19PABH134610000), le National Cancer Institute Cancer Center du Salk Institute (CCSG P30 CA014195) et le Nathan Shock Middle for Growing old Investigate (P30 AG068635), la Waitt Basis, la Nationwide Science Basis (prix NeuroNex 2014862), et la Fondation Glenn.