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Un nouvel aperçu du niveau atomistique du temps de résidence de la cible médicamenteuse :


Une nouvelle étude de l'Université de Finlande orientale et de l'Université de Tübingen aide à expliquer ce qui définit la durée pendant laquelle une molécule médicamenteuse reste liée à sa cible.

Lorsqu'une molécule médicamenteuse se lie à sa protéine cible, elle reste liée pendant un particular temps avant de finalement se délier de la cible. La durée réelle pendant laquelle une molécule médicamenteuse reste liée à sa cible varie selon les composés. La durée de vie du complexe médicament-cible peut jouer un rôle important dans l'efficacité du médicament, motor vehicle un temps de résidence cible lengthy peut, dans certains cas, être essential pour l'efficacité du médicament. Par conséquent, la compréhension de ses causes sous-jacentes permet une conception furthermore rationnelle des médicaments.

Dans la nouvelle étude, des chercheurs de l'Université de Finlande orientale et de l'Université de Tübingen ont identifié les éléments clés conduisant à un temps de résidence cible extended ou court docket parmi des inhibiteurs de kinase à petite molécule similaires au niveau atomistique. Les résultats ont été publiés dans Nature Communications.

Des dizaines d'inhibiteurs de kinases à petites molécules ont déjà été approuvés pour une utilisation clinique, la plupart d'entre eux pour le traitement du cancer.

"Au départ, nous étions intéressés par les leads to de l'écart dans le temps de séjour cible entre deux inhibiteurs de kinase à petite molécule similaires", explique le chercheur principal, auteur principal Tatu Pantsar de l'Université de Finlande orientale.

Le groupe du professeur Stefan Laufer à l'Université de Tübingen a conçu, synthétisé et caractérisé biologiquement de nombreux inhibiteurs de kinase à petite molécule pour une protéine kinase appelée p38a MAPK, ce qui a permis cette recherche.

"Dans l'étude, nous nous sommes concentrés sur deux inhibiteurs de kinase à petite molécule qui sont équipotents dans les dosages enzymatiques isolés mais montrent une différence dans leurs temps de séjour cibles, c'est-à-dire pendant combien de temps un seul inhibiteur de kinase à petite molécule est lié à la protéine cible. Nous avons également trouvé que l'inhibiteur avec un temps de séjour cible moreover prolonged était in addition puissant lorsqu'il était testé dans des cellules », explique Pantsar.

Dans l'étude, les chercheurs ont étudié et comparé les inhibiteurs de petites molécules de kinase avec leur protéine cible à l'aide de simulations informatiques réalisées sur des superordinateurs finlandais.

La protéine se comporte différemment selon l'inhibiteur lié.

"Les simulations suggèrent que lorsqu'un inhibiteur à petite molécule est lié à la protéine, la protéine est furthermore dynamique lorsque l'inhibiteur à temps de séjour court docket lui est lié. Cela signifie essentiellement que la protéine se déplace davantage lorsqu'elle se lie à l'inhibiteur à temps de séjour courtroom, et moins lorsqu'il lie l'inhibiteur à long temps de séjour », souligne Pantsar.

Les molécules d'eau ont un effect important sur le temps de séjour de la cible médicamenteuse.

"Ces molécules d'eau minuscules mais abondantes entourant la protéine semblent être vraiment importantes. Lorsque l'inhibiteur délie la protéine, les molécules d'eau prendront leur location dans le website de liaison."

Dans les simulations, l'inhibiteur à temps de séjour extensive était moins exposé aux molécules d'eau, et l'énergie requise pour que les molécules d'eau réoccupent le web site de liaison de l'inhibiteur à temps de séjour long était beaucoup moreover élevée. Il en résulte une barrière énergétique moreover élevée pour que l'inhibiteur se dissocie de sa cible et ainsi une durée de vie moreover longue du complexe médicament-cible.

Les observations sur le comportement des protéines cibles et le rôle des molécules d'eau ont également été confirmées avec un inhibiteur de kinase à petite molécule structurellement diversifié qui a un temps de séjour extrêmement court.

Les résultats peuvent être utiles dans les premiers stades de la conception de médicaments.

"Maintenant que nous comprenons mieux les raisons au niveau atomistique qui définissent le temps de séjour du médicament, cela permet une conception plus rationnelle de petites molécules qui peuvent être appliquées dans un projet de découverte de médicaments si un lengthy temps de séjour cible est souhaité. Évidemment, il faut se rappeler que le le temps de séjour cible n'est qu'un part du processus de conception de médicaments très complexe et difficile, où une multitude de choses différentes doivent être prises en compte », conclut Pantsar.

À l'Université de Finlande orientale, la recherche a été menée à l'École de pharmacie et au sein de la communauté de recherche DrugTech. La recherche a été rendue attainable grâce aux ressources informatiques fournies par le CSC - IT Center for Science Finland.