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Approches pangénomiques pour concevoir une immunothérapie anticancéreuse plus efficace

Les premières thérapies géniques approuvées par la Fda sont des médicaments vivants : des cellules immunitaires prélevées sur des patients cancéreux conçues pour cibler les cellules tumorales. Cependant, pour de nombreux people. Aujourd’hui.

Dans la revue Character. les rendant moreover efficaces pour trouver et combattre les cellules cancéreuses. L’équipe de recherche, dirigée par Neville Sanjana, PhD, membre du corps professoral principal du New York Genome Middle, professeur adjoint de biologie à l’Université de New York et professeur adjoint de neurosciences et de physiologie à la NYU Grossman College of Medication, a décrit l’impact de près de 12 000 différents gènes dans plusieurs sous-ensembles de lymphocytes T provenant de donneurs humains. L’objectif de ce dépistage génétique à grande échelle était d’identifier précisément les gènes qui permettent aux lymphocytes T de proliférer et de comprendre comment ces gènes ont un impression sur d’autres aspects de la fonction des cellules immunitaires pertinents pour lutter contre le most cancers.

Les efforts antérieurs pour concevoir des cellules T se sont concentrés sur le ciblage de sorts de tumeurs spécifiques par une sélection rigoureuse de protéines spécifiques au most cancers ou aux tissus (antigènes). Depuis qu’elle a été développée pour la première fois il y a plus de 30 ans. Les cellules Vehicle-T ont des récepteurs antigéniques à leur area qui reconnaissent des protéines spécifiques présentes sur les cellules cancéreuses pour les cibler et les détruire. motor vehicle les cellules T introduites des années moreover tôt font toujours leur travail. Mais l’un des défis majeurs auxquels est confrontée la science biomédicale est de comprendre pourquoi une grande majorité de sufferers cancéreux qui reçoivent des cellules Automobile-T n’obtiennent pas de rémission strong.

Le Dr Sanjana, auteur principal de l’étude, a expliqué  : “À ce jour, le génie génétique des cellules T s’est concentré sur la recherche de nouveaux antigènes ou de nouveaux Motor vehicle. au lieu de changer l’anticorps, nous avons pensé pourquoi ne pas essayer ajouter des gènes qui transforment les lymphocytes T en combattants moreover agressifs du cancer ? Ces gènes modificateurs ont très bien fonctionné dans les cancers du sang, et nous pensons qu’ils fonctionneront probablement pour plusieurs antigènes et dans les tumeurs solides.

agit comme une fontaine de jouvence moléculaire  : avec le LTBR, ​​les lymphocytes T se multiplient, ont une furthermore grande proportion de cellules in addition jeunes, plus semblables à des cellules souches, et résistent à l’épuisement avec le temps. L’ajout de LTBR a également amené les lymphocytes T à sécréter davantage de cytokines, qui sont vitales pour l’activité anti-tumorale des lymphocytes T. Les cytokines jouent un rôle essentiel en permettant aux lymphocytes T de mieux communiquer avec les autres cellules immunitaires du corps et de lancer des attaques coordonnées contre le cancer. Fait intéressant, le LTBR n’est normalement pas exprimé dans les cellules T, ce qui achieved en évidence la puissance du criblage à l’échelle du génome pour trouver des gènes qui activent des programmes cellulaires complètement nouveaux.

a déclaré le leading auteur de l’étude, Mateusz. Legut, PhD, stagiaire postdoctoral au Sanjana Lab. L’équipe de recherche a découvert que l’ajout de LTBR recâblait le génome de la cellule T, déclenchant l’expression de nombreux autres gènes qui potentialisent la fonction des cellules T. La nouvelle méthode qu’ils ont développée – OverCITE-seq – a permis aux chercheurs de tester l’impact de différents gènes modificateurs sur les états cellulaires des lymphocytes T, ce qui inclut l’expression de chaque gène, les protéines décorant la surface cellulaire et l’unique Récepteurs des lymphocytes T exprimés par chaque cellule (clonotype). OverCITE-seq a donné aux chercheurs une impression détaillée de la façon dont chaque gène modificateur stimule l’activité des lymphocytes T et l’a fait pour tous les gènes les mieux classés dans une expérience sur une seule cellule. Pour le LTBR, ​​cela a donné un indice précoce qu’un grand nombre de gènes changeaient. Cette reprogrammation profonde induite par le LTBR a également été observée dans les lymphocytes T dits non conventionnels tels que ?? Les lymphocytes T, qui sont présents en moindre abondance que les lymphocytes T conventionnels, mais peuvent cibler un ensemble plus diversifié de tumeurs.

“L’aspect le in addition excitant est la démonstration que le LTBR et d’autres gènes hautement classés ont amélioré les réponses spécifiques à l’antigène des lymphocytes T chimériques récepteurs d’antigène et des lymphocytes T .” a déclaré la co-auteure de l’étude, Catherine Diefenbach, MD, professeure agrégée au département de médecine de la Grossman NYU School of Drugs et directrice du programme clinique du lymphome au Perlmutter Cancer Middle de la NYU. tisagenlecleucel (Kymriah) et axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Pratiquement tous les modificateurs testés ont stimulé les réponses Car or truck-T, y compris LTBR. Ils ont ajouté le LTBR avec un Automobile aux lymphocytes T dysfonctionnels de clients diagnostiqués avec un lymphome diffus à grandes cellules B, un cancer du sang, et ont trouvé une amélioration similaire de la fonction des lymphocytes T.

Andrew Sewell, PhD. a noté.” L’équipe de recherche a également montré que les lymphocytes T renforcés par des gènes modificateurs étaient mieux à même d’éradiquer non seulement la leucémie, mais également les cellules cancéreuses du pancréas. mais aussi pour le rôle clé qu’elles pourraient jouer dans le ciblage des tumeurs solides.

En additionally des Drs. Legut, Diefenbach et Sanjana, l’équipe de recherche comprenait des co-auteurs du laboratoire Sanjana, du NYGC Engineering Innovation Lab et du laboratoire de Teresa Davoli, PhD, à la NYU Grossman Faculty of Drugs. cette recherche a un potentiel évident pour passer du laboratoire au chevet du client et améliorer les résultats pour les sufferers atteints de most cancers dans le monde entier.

Vidéo : https://vimeo.com/687951684