Hervé Henry
Les scientifiques ont établi l’efficacité des vaccins qu’ils ont développés pour prévenir la leishmaniose, une maladie cutanée défigurante, lors d’études sur des animaux, et la planification d’essais humains de period 1 est en cours pour le candidat le as well as prometteur.
Mais dans de nouveaux travaux, l’équipe de recherche a déterminé comment ces candidats vaccins, créés à partir de parasites mutés pathogènes, provoquent des changements au niveau moléculaire dans les cellules hôtes qui jouent un rôle spécifique dans la génération de la réponse immunitaire.
Malgré l’utilisation de la même approach d’édition génétique CRISPR pour fabriquer les vaccins, les deux espèces de parasites Leishmania sur lesquelles les vaccins sont basés ont produit des effets très différents chez l’hôte immunisé : l’une permet à la réponse immunitaire de se déployer en inhibant un métabolite de l’hôte qui supprime le système immunitaire. activité, et l’autre stimule l’activation d’une voie chimique de manière à préparer les cellules immunitaires à combattre les brokers pathogènes.
“Je pense que c’est une découverte importante dans le sens où nous montrons que dans l’ensemble, oui, ces vaccins sont protecteurs, mais qu’au niveau moléculaire, les mécanismes peuvent être totalement distincts”, a déclaré Abhay Satoskar, professeur de pathologie à l’Ohio State. Collège universitaire de médecine et co-responsable de l’équipe de recherche.
“Ce n’est pas seulement critical sur le prepare conceptuel, mais si vous pouvez découvrir remark ces éléments modulent la réponse immunitaire dans la bonne route et identifier les voies, alors peut-être que ces voies pourraient être utilisées pour développer de nouvelles interventions”, a déclaré Satoskar, auteur principal. de deux nouveaux article content décrivant les résultats.
Le vaccin primaire a été fabriqué en modifiant le génome de Leishmania major, responsable de la leishmaniose cutanée dans les régions tropicales et subtropicales de l’hémisphère oriental, et un vaccin de secours a été fabriqué à partir de Leishmania mexicana, une espèce as well as virulente trouvée en Amérique du Sud, centrale et du Nord.
Les résultats de l’étude sur les effets métaboliques des vaccins contre L. important et L. mexicana ont été publiés le 29 août 2023 dans la revue iScience.
La leishmaniose est répandue dans 90 pays et touche environ 12 hundreds of thousands de personnes dans le monde à tout instant, mais aucun vaccin humain homologué n’existe encore et le seul traitement médicamenteux des lésions cutanées nécessite des semaines d’injections quotidiennes avec des effets secondaires désagréables. La leishmaniose viscérale, in addition mortelle, affecte les organes et est mortelle si elle n’est pas traitée.
En développant ces vaccins vivants atténués, Satoskar et ses collègues ont appliqué une nouvelle technologie à la pratique centenaire de leishmanisation au Moyen-Orient – introduisant le parasite vivant dans la peau pour créer une petite infection qui, une fois guérie, conduit à une immunité à vie contre d’autres vaccins. maladie.
Les chercheurs ont précédemment signalé avoir utilisé CRISPR pour supprimer la centrine, le gène d’une protéine qui soutient la framework physique du parasite, des génomes de L. big et de L. mexicana. Les expériences ont montré que les souris vaccinées restaient exemptes de lésions cutanées et que le nombre de parasites au site d’infection était maîtrisé.
En approfondissant les effets des vaccins dans ces nouvelles études, les chercheurs ont inoculé à des oreilles de souris un parasite standard, un vaccin antiparasitaire muté ou un placebo, imitant la piqûre d’un phlébotome. Chez les humains et les animaux, la leishmanie se transmet par la piqûre d’un phlébotome. des phlébotomes infectés.
L’équipe a utilisé la spectrométrie de masse au site d’inoculation pour identifier les métabolites les as well as importants : les acides aminés, les vitamines et autres petites molécules produites à la suite du métabolisme, les nombreuses réactions chimiques qui maintiennent le fonctionnement du corps.
Les résultats ont montré que le vaccin contre L. main favorisait une réponse métabolique pro-inflammatoire chez la souris en utilisant l’acide aminé tryptophane pour bloquer les signaux d’une molécule qui aide à supprimer l’immunité. Le vaccin contre L. mexicana, en revanche, a enrichi une série de réactions métaboliques qui ont activé le travail pro-inflammatoire nécessaire des cellules immunitaires de première ligne.
“Nous avons adopté une approche impartiale pour analyser les métabolites détectables au site d’inoculation. Il existe un intérêt croissant pour la compréhension du rôle que joue le métabolisme des cellules immunitaires dans la modulation de la fonction immunitaire”, a déclaré Satoskar, également professeur de microbiologie à l’Ohio State. “Nous avons également appris qu’en supprimant le gène centrin, nous avons éliminé la capacité des parasites à manipuler les voies métaboliques d’une manière qui nuirait au développement d’une immunité protectrice et, en fait, nous avons favorisé l’immunité induite par le vaccin. C’est significant à savoir pour un vaccin vivant atténué – il existe un cas distinctive pour chaque espèce de parasite. »
Bien que ces informations ne soient pas requises pour l’approbation réglementaire de ces vaccins, les données pourraient s’avérer utiles pour compléter la vaccination.
“Il n’existe que quatre médicaments contre la leishmaniose”, a déclaré Satoskar. “Nous devons connaître le mécanisme des vaccins afin que ces connaissances puissent être utilisées pour développer de nouveaux vaccins ou de nouveaux médicaments ciblant ces voies. Ce que vous apprenez de l’immunomodulation peut être utilisé pour développer d’autres agents thérapeutiques.”
Cette recherche a été financée par le Fonds mondial pour les systems innovantes en santé et le Centre d’évaluation et de recherche sur les produits biologiques de la Food stuff and Drug Administration (Fda). La Fda est copropriétaire de deux brevets américains associés à l’espèce mutée de Leishmania.
Les co-auteurs des deux content incluent Sreenivas Gannavaram et Hira Nakhasi, qui ont codirigé l’étude majeure sur L. ainsi que Nazli Azodi et Hannah Markle, tous de la FDA Greta Volpedo de l’État de l’Ohio Timur Oljuskin du laboratoire des maladies parasitaires animales de l’USDA Shinjiro Hamano de l’Université de Nagasaki et Greg Matlashewski de l’Université McGill. Thalia Pacheco-Fernandez de l’État de l’Ohio a co-écrit l’article sur L. mexicana et Parna Bhattacharya de la Fda a co-écrit l’article sur L. important.
