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Un atlas unicellulaire massif à travers les tissus humains met en évidence les types de cellules où les gènes de la maladie sont actifs

Des études génétiques ont révélé de nombreux gènes liés à des maladies courantes et rares. les scientifiques doivent savoir où ils sont actifs dans le corps. La recherche sur des cellules individuelles peut aider à atteindre cet objectif, en étudiant l’activité des gènes dans des forms de cellules spécifiques. Les scientifiques doivent profiler tous les kinds de cellules et les comparer entre les organes du corps pour en savoir furthermore sur la gamme complète des maladies humaines, mais cela est difficile à faire avec les méthodes existantes.

Maintenant. ou atlas. L’équipe l’a utilisé pour identifier des varieties de cellules spécifiques de divers tissus impliqués dans de multiples maladies. y compris les cellules de tissus congelés qui peuvent être prélevées sur de nombreux patients. Ce travail ouvre une multitude d’échantillons stockés dans des collections de recherche du monde entier pour ce style d’analyse unicellulaire. chez un grand nombre d’individus d’horizons divers.

Les études précédentes sur une seule cellule se sont principalement concentrées sur un sort de tissu à la fois, pour créer des cartes spécifiques aux tissus. À l’aide de leur nouveau pipeline, l’équipe a construit un atlas massif de centaines de milliers de cellules dans plusieurs tissus du corps. Cela leur a permis de découvrir de nouvelles fonctions et programmes d’expression génique inattendus pour plusieurs forms de cellules, tels que les programmes de cellules musculaires exprimés dans les cellules du tissu conjonctif pulmonaire. Les résultats ont également révélé des similitudes génétiques entre les cellules de différents tissus et lié pour la première fois certains sorts de cellules à des maladies spécifiques.

L’atlas est le leading atlas inter-tissus à être basé sur des mesures de l’activité génique dans les noyaux cellulaires individuels.

Les chercheurs affirment que leur atlas stimulera de nombreuses nouvelles études sur la santé et la maladie, et l’ont ouvertement partagé avec la communauté scientifique by using le portail GTEx et le portail à cellule distinctive de Wide.

Cette étude fait partie du consortium intercontinental Human Cell Atlas (HCA). surveiller et traiter les maladies. Consortium ouvert, mondial et dirigé par des scientifiques, HCA est un energy collaboratif de chercheurs, d’instituts et de bailleurs de fonds du monde entier, avec as well as de 2 300 membres de 83 pays à travers le monde.

L’article est l’une des quatre études collaboratives majeures pour l’Atlas des cellules humaines publiées dans Science cette semaine, qui ont créé des atlas cellulaires inter-tissus complets et librement disponibles. Les études complémentaires mettent en lumière la santé et la maladie et contribueront à la création d’un atlas one of a kind des cellules humaines.

“Ces études représentent un moment clé pour la recherche sur les cellules uniques et l’Atlas des cellules humaines”, a déclaré Aviv Regev, co-auteur principal de l’étude qui était membre principal de l’institut au Broad lorsque l’étude a commencé et est actuellement à la tête de Genentech Investigation. et Développement précoce. “Dans notre étude. ce qui suscitera de nouvelles enquêtes scientifiques et biomédicales visant un objectif commun de révolutionner la médecine.”

Les bonnes équipes au bon moment

Au cours de la dernière décennie, Regev et d’autres de l’observatoire cellulaire de Klarman au Broad ont été des cooks de file dans le développement et la mise en œuvre de methods qui analysent l’activité des gènes, ou l’expression de l’ARN, dans des cellules individuelles, mais ces méthodes ne fonctionnent pas bien sur les grandes cellules de tissus adipeux ou musculaires ou sur des cellules délicates comme les neurones. plutôt que la cellule entière. De moreover.

En parallèle, un autre groupe de scientifiques de Wide s’est rendu compte qu’ils bénéficieraient de cette même méthode. De grands chercheurs du projet Genotype-Tissue Expression (GTEx), financé par les National Institutes of Wellness, avaient documenté comment de petits changements dans la séquence d’ADN, y compris les variantes associées à la maladie, peuvent avoir un effect sur l’expression des gènes dans des dizaines de tissus du corps humain. Depuis 2010, ils ont analysé des dizaines de sorts de tissus provenant de centaines de donneurs en utilisant des méthodes qui transforment les tissus en un mélange en vrac, mais ils voulaient voir comment la variation génétique altérait les cellules individuelles.

“Nous avions besoin d’un regard additionally précis sur les cellules dans les tissus, motor vehicle la cellule est l’endroit où la biologie se produit, à la fois dans la santé et la maladie”, a déclaré la scientifique de l’institut Kristin Ardlie, co-auteure principale de la nouvelle étude et directrice du GTEx Laboratory Knowledge Evaluation and Centre de coordination au Wide.

Les méthodes existantes de séquençage d’ARN unicellulaire peuvent être utilisées pour analyser des tissus frais, mais les échantillons de la banque de tissus de GTEx étaient tous congelés.

“Les deux groupes avaient besoin l’un de l’autre, au bon second, pour construire une nouvelle façon d’intensifier ces études”, a déclaré le co-leading auteur de l’étude, Gökcen Eraslan, boursier postdoctoral à Genentech qui était membre du Klarman Cell Observatory lorsque le l’étude a commencé.

Tracer un nouveau form d’atlas cellulaire

Dans la nouvelle étude, l’équipe GTEx, le laboratoire Regev et leurs collègues ont collaboré pour développer un nouveau pipeline de séquençage à noyau unique à grande échelle. Dans un exertion dirigé par Orit Rozenblatt-Rosen, directeur exécutif de la génomique cellulaire et tissulaire chez Genentech qui était directeur scientifique de l’Observatoire cellulaire de Klarman pendant l’étude, l’équipe a d’abord optimisé quatre protocoles à noyau special différents, puis les a utilisés pour analyser 200 000 cellules. dans des échantillons congelés de 8 styles de tissus initialement collectés par le projet GTEx. les donneurs et les méthodes, et ont montré que leur pipeline de profilage à noyau special fonctionnait aussi bien que les méthodes de référence pour mesurer l’ARN dans des cellules individuelles.

Les chercheurs ont généré une carte de référence moléculaire intertissulaire qui révèle des données critiques sur les varieties de cellules résidant dans divers tissus. “Grâce à ces nouvelles technologies. a déclaré Rozenblatt-Rosen. “Cela nous donne une foundation complète pour comprendre ce qui ne va pas dans la maladie.”

ce qui peut déclencher de nouvelles études reliant les résultats à la santé et à la maladie. Par exemple, dans tous les tissus,: une populace qui joue un rôle immunitaire et une autre qui soutient la fonction du tissu, avec des proportions différentes de chacune dans divers tissus. La découverte aide à expliquer comment les tissus parviennent à un équilibre autorégulé, ou homéostasie. Dans les poumons. suggérant un rôle encore méconnu de ces cellules dans le tissu pulmonaire.

l’équipe s’est ensuite tournée vers un catalogue de maladies mendéliennes, qui sont causées par des modifications d’un seul gène. Les chercheurs ont croisé les 6 000 gènes connus sous-jacents à ces difficulties avec les données au niveau des gènes de leur atlas et ont identifié de nouveaux sorts de cellules qui pourraient être impliqués dans la maladie, tels que les styles de cellules non myocytes qui peuvent jouer un rôle dans la dystrophie musculaire. Ils ont également démontré la valeur de l’atlas en proposant des sorts de cellules connus et nouveaux qui peuvent affecter une gamme de maladies et de attributes courants, comme les maladies cardiaques ou les maladies inflammatoires de l’intestin, en comparant les gènes enrichis en sorts de cellules spécifiques aux gènes suggérés par l’association du génome entier. études.

“De tels atlas cellulaires intertissulaires peuvent aider les chercheurs à comprendre les will cause des comorbidités et remark les variantes génétiques peuvent prédisposer à plusieurs maladies ou circumstances chez la même personne”, a déclaré Ayellet Segrè, co-auteur principal de l’étude qui est membre associé de Wide et professeur adjoint à la Mass. Eye and Ear et à la Harvard Medical School.

sur des centaines d’individus ou furthermore de divers horizons ancestraux, afin d’explorer moreover avant les gènes et les cellules sous-jacents aux maladies rares et courantes.

“Le profilage de plusieurs tissus est le seul moyen de voir ce niveau de détail”, a déclaré Eraslan. “Nous avons toujours voulu pouvoir profiler l’ensemble du corps humain. Dans le passé, ce n’était pas achievable, mais la technologie et les algorithmes sont suffisamment matures pour le faire maintenant. Nous attendions que ce minute vienne et maintenant c’est ici.”

Les travaux ont également été dirigés par Eugene Drokhlyansky, chercheur principal principal à Bristol Myers Squibb, qui était chercheur postdoctoral au Wide pendant l’étude, et François Aguet, chercheur principal au Laboratoire d’intelligence artificielle Illumina et ancien chef de groupe du Broad’s Cancer Method.