Hervé Henry
Les cellules saines travaillent dur pour maintenir l’intégrité de notre ADN, mais parfois, un chromosome peut se séparer des autres et se briser lors de la division cellulaire. Les minuscules fragments d’ADN sont ensuite réassemblés dans un ordre aléatoire dans la nouvelle cellule, produisant parfois des mutations génétiques cancéreuses.
Cet éclatement et ce réarrangement chromosomiques sont appelés “chromothripsis” et se produisent dans la majorité des cancers humains, en particulier les cancers des os, du cerveau et des tissus adipeux. Chromothripsis a été décrit pour la première fois il y a un peu plus de dix ans, mais les scientifiques ne comprenaient pas comment les morceaux d’ADN flottants pouvaient être reconstitués.
Dans une étude publiée le 14 juin 2023 dans Character, des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont répondu à cette query, découvrant que les fragments d’ADN brisés sont en fait liés ensemble. Cela leur permet de voyager comme une seule pendant la division cellulaire et d’être réencapsulées par l’une des nouvelles cellules filles, où elles sont réassemblées dans un ordre différent.
“C’est similaire à un pare-brise de voiture brisé, où le verre de sécurité est conçu pour maintenir toutes les pièces cassées en place”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Don W. Cleveland, PhD, professeur émérite et président du département de médecine cellulaire et moléculaire à École de médecine de l’UC San Diego. “Ce que nous avons fait ici, c’est trouver le verre de sécurité et identifier plusieurs de ses composants de base, que nous pouvons maintenant explorer en tant que cibles thérapeutiques.”
Lorsque les chromosomes se cassent et se réarrangent, cela peut déclencher ou exacerber le most cancers de plusieurs façons. Par exemple, si un gène suppresseur de tumeur est brisé au cours du processus, la cellule deviendra furthermore vulnérable à la development de tumeurs. Dans d’autres cas, des gènes qui ne sont généralement pas proches les uns des autres sur le chromosome peuvent soudainement être cousus ensemble pour produire une nouvelle protéine de fusion oncogène. Au cours de la chromothripsie, de nombreux changements de ce style se produisent simultanément, plutôt que progressivement, accélérant ainsi le développement du cancer ou sa résistance au traitement.
Maintenant que les chercheurs avaient identifié une première étape de ce processus – l’attachement de fragments d’ADN brisés – ils se demandaient s’ils pouvaient l’arrêter. En détruisant l’attache, ils pourraient empêcher la formation des chromosomes réarrangés, réduisant ainsi le nombre de cellules potentiellement porteuses de mutations cancéreuses.
Pour ce faire, le boursier postdoctoral et leading auteur de l’étude Prasad Trivedi, PhD, a conçu une version modifiée de l’une des protéines d’attache afin qu’il puisse induire sa destruction à la demande. Lorsqu’il l’a fait, l’attache s’est désintégrée, les fragments d’ADN ne se sont pas regroupés et les cellules résultantes ont montré une survie réduite.
Les auteurs suggèrent que les protéines de ce complexe d’attache, en particulier l’inhibiteur cellulaire de PP2A (CIP2A), pourraient désormais constituer une cible thérapeutique intéressante pour les tumeurs chromosomiquement instables.
“Le processus de soins et de réparation chromosomiques contribue au cancer de plusieurs façons, donc as well as nous comprenons son fonctionnement, mieux nous pouvons l’affiner pour traiter le cancer”, a déclaré Cleveland.
Les co-auteurs de l’étude incluent : Christopher D. Steele, Franco KC Au et Ludmil B. Alexandrov, tous à l’UC San Diego.
