Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à Saint-Louis ont identifié une molécule qui protège les souris des infections cérébrales causées par le virus de l’encéphalite équine vénézuélienne (VEEV), un virus transmis par les moustiques connu pour provoquer des épidémies mortelles à propagation rapide au Mexique, en Amérique centrale et le nord de l’Amérique du Sud. À mesure que le climat modify, le virus est prone d’élargir son aire de répartition et de menacer davantage de pays des Amériques, y compris les États-Unis.




Les responsables de la santé publique ont eu du mal à contenir ces flambées en l’absence de médicaments et de vaccins efficaces. En tant que médicament potentiel, la molécule – décrite dans un posting publié le 18 novembre dans la revue Mother nature – pourrait servir d’outil indispensable pour contrôler le virus mortel.

Bacterial infections cérébrales mortelles chez la souris contrecarrées par une molécule leurre

« Ce virus peut infecter de nombreuses espèces de mammifères sauvages, et toutes les quelques années, il passe des animaux aux humains by using les moustiques et provoque des milliers d’infections et de nombreux décès », a déclaré l’auteur principal Michael S. Diamond, MD, PhD, Herbert S. Gasser Professeur de médecine et professeur de microbiologie moléculaire, de pathologie et d’immunologie. « Il est à craindre qu’avec le réchauffement climatique et la croissance démographique, nous n’obtenons in addition d’épidémies. »


Une fois injecté sous la peau par les moustiques, le virus s’infiltre dans les neurones. Les gens commencent à ressentir des symptômes tels que maux de tête, douleurs musculaires, fatigue, vomissements, nausées, diarrhée, maux de gorge et fièvre en une semaine. Dans les cas les furthermore graves, le virus franchit la barrière hémato-encéphalique, provoquant une encéphalite – une swelling du cerveau qui peut être mortelle chez jusqu’à un quart des clients.

Pour trouver le médicament potentiel, Diamond et ses collègues – y compris les premiers auteurs Hongming Ma, PhD, un instructeur en médecine, et Arthur S. Kim, PhD, un chercheur postdoctoral – ont commencé par rechercher la « poignée » de protéine à la surface area de cellules animales auxquelles le virus se fixe et utilise pour pénétrer à l’intérieur des cellules. Un médicament qui empêche le virus de saisir cette poignée, ont estimé les scientifiques, pourrait paralyser l’infection et prévenir la maladie.

Mais d’abord, ils devaient créer une forme de virus avec laquelle ils pourraient travailler facilement. Pendant la guerre froide, les États-Unis et l’Union soviétique ont tenté de militariser le virus, et il est toujours classé comme un agent de sélection, ce qui signifie que seuls certains laboratoires de haute sécurité sont autorisés à travailler avec lui. Au lieu de cela, les chercheurs et leurs collègues ont pris le virus Sindbis, un virus apparenté qui provoque une fièvre légère et des éruptions cutanées, et ont échangé certains de ses gènes contre certains du VEEV. Le virus hybride résultant, appelé Sindbis-VEEV, infecte des cellules comme le VEEV authentique mais est incapable de provoquer une maladie grave.

En utilisant une approach de génie génétique connue sous le nom de criblage CRISPR à l’échelle du génome, les chercheurs ont supprimé des gènes dans les cellules neuronales de souris jusqu’à ce qu’ils en trouvent un – appelé Ldlrad3 – dont l’absence empêchait le Sindbis-VEEV d’infecter les cellules. Le gène manquant code pour une protéine de floor peu étudiée.

D’autres expériences ont vérifié l’importance de Ldlrad3. L’ajout du gène aux cellules neuronales a restauré la capacité du virus à infecter les cellules. Le gène humain LDLRAD3 est presque identique à son équivalent murin, et la suppression du gène humain a également réduit l’infection dans plusieurs lignées cellulaires. Lorsque les chercheurs ont ajouté Ldlrad3 à un form de cellule différent qui est normalement résistant à l’infection, le virus a pu infecter la cellule. Le co-auteur William Klimstra, PhD, à l’Université de Pittsburgh, a reproduit séparément les résultats en utilisant un VEEV authentique et très virulent.

Ldlrad3 ne semble pas être le seul moyen pour le virus de pénétrer dans les cellules, motor vehicle une petite quantité de virus est capable d’infecter les cellules dépourvues de protéines. Mais c’est clairement le principal moyen d’entrer. Puisque Ldlrad3 est naturellement sur nos cellules et ne peut pas être enlevé, les scientifiques ont décidé de créer une poignée leurre en utilisant un morceau de la protéine Ldlrad3. Toutes les particules de virus qui se verrouillent par erreur sur la poignée du leurre ne parviendraient pas à infecter les cellules et seraient à la put détruites par le système immunitaire.

Pour tester leur leurre sur un animal vivant, les chercheurs ont injecté à des souris un authentique VEEV virulent de deux manières différentes: sous la peau pour imiter une piqûre de moustique, ou directement dans le cerveau. Ils ont donné aux souris la poignée leurre ou une molécule de placebo pour comparaison, soit six heures avant ou 24 heures après l’infection. Dans toutes les expériences, toutes les souris qui ont reçu le placebo sont mortes en une semaine. Dans la plupart des cas, toutes les souris qui ont reçu la molécule leurre ont survécu, bien que dans l’expérience la as well as rigoureuse – dans laquelle le virus a été injecté dans le cerveau – deux des 10 souris sont mortes malgré la réception du leurre.

« Dans une problem d’épidémie, vous pourrez peut-être utiliser un médicament comme celui-ci comme contre-mesure pour empêcher la transmission et se propager davantage », a déclaré Diamond.

Un avantage majeur d’un médicament antiviral basé sur une protéine humaine – plutôt que virale – est qu’il est peu probable que le virus puisse développer une résistance à celle-ci. Toute mutation qui permet au virus d’éviter le leurre le rendrait probablement incapable de se fixer aux cellules, ont déclaré les chercheurs.