Pour un microbe à croissance lente qui se multiplie rarement, Mycobacterium tuberculosis, l’agent pathogène responsable de la tuberculose (TB) a longtemps intrigué les chercheurs sur la façon dont il développe une résistance aux antibiotiques si rapidement, en quelques semaines à quelques mois.




Aujourd’hui, les chercheurs sur la tuberculose de l’Université d’État de San Diego ont découvert un indice vital du mystère: la réponse peut résider dans le domaine épigénétique plutôt que dans le domaine génétique sur lequel la plupart des scientifiques ont concentré leurs initiatives.

Comment la bactérie tuberculeuse développe une résistance rapide aux antibiotiques

Leur découverte pourrait contribuer à faire progresser de nouvelles cibles de diagnostic, de thérapeutique et de vaccin.


L’épigénétique est l’étude des changements héréditaires de l’expression génique qui n’impliquent pas de changement correspondant de la séquence d’ADN sous-jacente – c’est-à-dire des changements du phénotype mais pas de changement du génotype. Cela n’affecte que la structure physique de l’ADN, à travers un processus appelé méthylation de l’ADN où un « capuchon » chimique est ajouté à la molécule d’ADN, empêchant ou facilitant l’expression de certains gènes.

Les chercheurs du SDSU décrivent le phénomène de réponse rapide qu’ils ont découvert comme une « méthylation de la mosaïque intercellulaire », un processus par lequel Mycobacterium tuberculosis se diversifie, créant de multiples sous-populations, chacune avec son propre phénotype. Alors que les antibiotiques pourraient tuer bon nombre de ces sous-populations mutantes, au moins quelques-unes survivent et développent une résistance aux médicaments.

« Nous pensons que cela explique également pourquoi les exams diagnostiques chez certains individuals ne prédisent pas l’échec du traitement, et pourquoi certains individuals reviennent des mois as well as tard avec la réémergence de la maladie dans un état beaucoup as well as résistant », a déclaré Faramarz Valafar, un qualified de la tuberculose à la SDSU’s College of Public Santé qui étudie la génétique et l’épigénétique des maladies pulmonaires. « C’est aussi pourquoi les tomodensitogrammes des poumons de nombreux sufferers » guéris « montrent des lésions avec une activité bactérienne attainable. »

Dans le monde, la tuberculose fait partie des 10 principales triggers de décès. Il a tué 1,4 million de personnes en 2019 et environ 10 tens of millions de personnes en tombent malades chaque année, selon l’Organisation mondiale de la santé.

L’équipe de Valafar a collecté des centaines d’échantillons de variétés de bactéries résistantes aux médicaments auprès de people en Inde, en Chine, aux Philippines et en Afrique du Sud, ainsi qu’en Europe, grâce à des collaborations avec des chercheurs sur la tuberculose du monde entier.

Leur étude a été publiée dans eLife fin octobre. Valafar et le scientifique du projet Samuel Modlin ont commencé à explorer l’épigénétique de la bactérie TB en 2016, et le doctorant Derek Conkle-Gutierrez les a rejoints en 2018, au Laboratoire de pathogenèse de la résistance et de la persistance des médicaments cliniques. Modlin, un ancien élève du SDSU, et Conkle-Gutierrez ont utilisé les compétences et les connaissances acquises au SDSU pour mener à bien cette recherche – analyse de données et statistiques, compétences en codage et connaissances en bioinformatique.

« Nous savons depuis des décennies que l’épigénétique bactérienne peut influencer l’expression de certains gènes, ce qui peut conduire à une variété de phénotypes même lorsqu’ils ont des génotypes identiques », a déclaré Conkle-Gutierrez. « Nous avons découvert des preuves de ce phénomène dans la bactérie TB. »

La résistance aux antibiotiques est généralement causée par des mutations génomiques, mais cette bactérie est l’une des nombreuses bactérie qui exploite des mécanismes alternatifs dans le domaine épigénétique pour permettre une adaptation rapide.

« Nous avons constaté que certains d’entre eux avaient des mutations qui conduisaient à une méthylation variable de l’ADN et que ces souches avaient beaucoup moreover de diversité dans leur épigénome, et donc furthermore de potentiel pour être résistantes aux médicaments », a déclaré Modlin.

Les chercheurs ont découvert qu’il n’y avait pas de modèles fixes et que la méthylation était assez aléatoire. Ils ont utilisé des methods génomiques et épigénétiques comparatives avancées pour identifier les variations entre les cellules d’une colonie à partir d’un seul isolat, d’un seul affected individual – y compris de minuscules variations qui ont néanmoins eu un effect sur l’expression des gènes. Ils ont pu le faire vehicle, plutôt que de supposer que le génome de référence a une composition commune, ils ont reconstruit chaque génome à partir de zéro et analysé ses signatures épigénétiques.

Ils se concentreront désormais sur les tests et la confirmation des gènes clés qu’ils ont identifiés avec les signatures de méthylation. Il reste du travail à faire avant que leur découverte puisse éventuellement être utilisée pour des diagnostics.

« Il y a beaucoup de résistance dans la tuberculose qui échappe aux diagnostics moléculaires actuels et nous ne savons pas vraiment pourquoi. C’est problématique », a déclaré Valafar. « Cette étude offre un nouveau domaine, de nouveaux outils et une nouvelle approche pour rechercher des mécanismes alternatifs. Nous nous éloignons de la eyesight classique du diagnostic moléculaire et utilisons une nouvelle approche globale d’analyse des bactéries. »

Les traitements de soins common actuels utilisent deux forms d’antibiotiques: les bactériostatiques qui empêchent les bactéries de se multiplier mais ne les tuent pas, et les bactéricides qui les tuent.

« Nous avons trouvé un nouveau manner de variation et si nous pouvons inhiber ce mécanisme de diversification, nous pouvons inhiber la résistance épigénétique à courtroom terme et tuer les bactéries avant que des mutations dans le génome ne se développent et provoquent une résistance génétique à very long terme », a déclaré Modlin.

C’est peut-être ainsi que certaines populations bactériennes survivent au traitement et rendent le client à nouveau malade avec une résistance aux antibiotiques ou une hypervirulence beaucoup as well as grande.