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Le blocage des sphingolipides contrecarre la dystrophie musculaire


Dans une nouvelle étude, le groupe de Johan Auwerx de la Faculté des sciences de la vie de l'EPFL a établi le premier lien entre la dystrophie musculaire et les sphingolipides, un groupe de lipides bioactifs. L'étude est publiée dans Science Advances.

Dystrophie musculaire

La dystrophie musculaire est un terme générique pour les maladies où les mutations génétiques entraînent une faiblesse progressive et une dégradation des muscular tissues squelettiques. Approximativement la moitié de tous les cas de dystrophie musculaire impliquent la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). La DMD provient d'une mutation du gène qui code pour la dystrophine, une protéine qui soutient la framework musculaire en ancrant le cytosquelette des cellules musculaires avec leur cytoplasme, le sarcolemme.

Les mutations de la dystrophine affectent diverses voies biologiques provoquant les symptômes caractéristiques de la dystrophie musculaire de Duchenne  : intégrité membranaire cellulaire compromise, homéostasie calcique aberrante, irritation chronique, fibrose et remodelage tissulaire altéré.

La connexion sphingolipidique

Découverts en 1870 et nommés d'après le célèbre Sphinx, les sphingolipides sont un groupe de lipides bioactifs supposés être impliqués dans la signalisation cellulaire et, étonnamment, de nombreux symptômes présents dans la DMD. Par conséquent, les chercheurs ont demandé si la synthèse des sphingolipides pouvait être altérée dans la DMD - et si oui, s'ils pouvaient être impliqués de manière causale dans la pathogenèse de la DMD. Pour y répondre, les chercheurs ont étudié un modèle murin de dystrophie musculaire.

Le blocage des sphingolipides neutralise la DMD

Premièrement, ils ont découvert que les souris atteintes de DMD présentaient une accumulation d'intermédiaires de la biosynthèse des sphingolipides. C'était déjà un indice que le métabolisme des sphingolipides est anormalement augmenté dans le cadre de la dystrophie musculaire.

Ensuite, les chercheurs ont utilisé le composé myriocine pour bloquer l'une des enzymes clés de la voie de synthèse de novo des sphingolipides. Le blocage de la synthèse des sphingolipides a neutralisé la perte de fonction musculaire liée à la DMD chez les souris.

En creusant moreover profondément, les chercheurs ont découvert que la myriocine stabilisait le renouvellement du calcium musculaire et inversait la fibrose dans le diaphragme et le muscle cardiaque. Dans le même temps, le blocage de la synthèse des sphingolipides a également réduit l'inflammation liée à la DMD dans les muscle mass en déplaçant les cellules macrophages immunitaires de leur état pro-inflammatoire et en les poussant vers un état anti-inflammatoire.

"Notre étude identifie l'inhibition de la synthèse des sphingolipides, ciblant simultanément plusieurs voies pathogéniques, comme un candidat solide pour le traitement des dystrophies musculaires", écrivent les auteurs.

Vieillissement musculaire et ARN

L'étude fait suite à un autre short article sur le vieillissement musculaire du groupe d'Auwerx, montrant l'effet de l'exercice sur les gènes d'ARN non codants dans le muscle mass squelettique. Le vieillissement musculaire exacerbé entraîne une maladie appelée sarcopénie, qui se caractérise par une masse musculaire et une fonction musculaire nettement réduites chez les personnes âgées. Les chercheurs de l'EPFL ont découvert le very long ARN non codant "CYTOR" et ont étudié son rôle dans les muscle mass sarcopéniques des rongeurs, des vers et des cellules humaines. L'étude a été publiée dans Science Translational Drugs.

Liste des contributeurs

  • Université de Lausanne
  • École de médecine de l'Université nationale de Chungnam
  • Fondation Novo Nordisk Copenhague
  • Université norvégienne des sciences et systems
  • Université d'Helsinki