Le virus Marburg, un guardian du virus Ebola, provoque une fièvre hémorragique grave, souvent mortelle. Transmise par la chauve-souris fruitière africaine et par make contact with direct interhumain, la maladie à virus de Marburg ne dispose actuellement d’aucun vaccin ou antiviraux approuvés pour la prévenir ou la traiter. Dans un nouvel short article de la revue Antimicrobial Agents and Chemotherapy, des chercheurs de la Penn’s Faculty of Veterinary Medicine, en collaboration avec des scientifiques du Fox Chase Chemical Diversity Centre et du Texas Biomedical Exploration Institute, rapportent des résultats encourageants de checks d’un antiviral expérimental ciblant le virus de Marburg.. Le composé empêche le virus de quitter les cellules infectées, freinant ainsi la propagation de l’infection. Leurs découvertes sont les premières à montrer que cette nouvelle classe d’inhibiteurs peut être efficace contre l’infection chez un modèle animal.



En outre, en raison des similitudes possibles dans les interactions virus-hôte entre Marburg et le SRAS-CoV-2, l’équipe a mené des expériences sur le coupable de la pandémie de coronavirus. Bien que préliminaires et jusqu’ici inédits, leurs tests initiaux montrent des signes de promesse.

« C’est vraiment passionnant », déclare Ronald Harty, co-correspondant auteur de la recherche et professeur à Penn Vet. « Ces virus sont très différents mais peuvent interagir avec les mêmes protéines hôtes pour contrôler efficacement leur sortie et leur propagation, de sorte que nos inhibiteurs peuvent être en mesure de les bloquer tous les deux. »



Alors que de nombreux antiviraux ciblent le virus lui-même, les candidats-médicaments que Harty et ses collègues développent depuis des années sont appelés « orientés vers l’hôte ». Ils empêchent les interactions virus-hôte en bloquant les protéines des cellules hôtes que les virus détournent aux derniers stades de l’infection.

Bloquer la stratégie de sortie des virus

Non seulement cette approche permet d’éviter la probabilité qu’un virus évolue pour résister à une telle thérapie, mais elle augmente également les chances qu’un médicament puisse être utilisé contre plusieurs virus, auto beaucoup dépendent de la même machinerie cellulaire hôte pour se reproduire et se propager.

Les virus Marburg et Ebola utilisent la protéine VP40 pour interagir avec une protéine hôte appelée Nedd4 pour compléter le processus de « bourgeonnement » d’une cellule hôte. Ce stade de l’infection, clé de la propagation virale, est celui que l’équipe de recherche a ciblé.

Dans des études précédentes, ils avaient testé une variété d’inhibiteurs à petites molécules de ce processus en utilisant des exams de laboratoire qui reposaient sur des modèles viraux non infectieux et additionally bénins. Ces assessments les ont aidés à atterrir sur un candidat phare, FC-10696, pour une étude in addition approfondie.

Dans le travail en cours, ils se sont concentrés sur ce candidat avec des évaluations rigoureuses. Tout d’abord, ils ont testé l’inhibiteur pour s’assurer qu’il serait sûr et retenu suffisamment longtemps dans le corps pour avoir un effet. Ensuite, comme le virus de Marburg vivant est trop dangereux pour être étudié en toute sécurité dans autre chose qu’un laboratoire de biosécurité de niveau 4 (BSL-4), ils ont utilisé un check pour examiner ce que l’on appelle des particules de sort virus, ou VLP, qui peuvent germer. d’une cellule hôte comme le virus vivant mais ne sont pas infectieux.

En utilisant le laboratoire de niveau 2 de biosécurité de Penn, « c’est un moyen très rapide de tester ces inhibiteurs », explique Harty.

Après avoir vu une réponse dose-dépendante au FC-10696 sur le bourgeonnement de VLP dans des cellules dans une boîte de lifestyle cellulaire, les chercheurs ont testé le composé en utilisant le vrai virus de Marburg. Ces études ont été effectuées dans un laboratoire BSL-4 du Texas Biomedical Investigation Institute et ont révélé que le composé inhibait le bourgeonnement et la propagation du virus de Marburg vivant dans deux sorts de cellules humaines, y compris dans les macrophages, un variety de cellule immunitaire couramment infecté par le virus.

Enfin, ils ont évalué le composé chez des souris qui avaient été exposées au virus de Marburg. Ces souris traitées avec FC-10696 ont mis in addition de temps à présenter les symptômes de la maladie et avaient une cost virale réduite.

« Ce sont les premières données in vivo prometteuses pour nos composés », déclare Harty. « Alors que le groupe témoin est tous tombé malade très rapidement et est mort, avec les animaux traités, il y avait un survivant et d’autres ont montré un retard d’apparition des symptômes cliniques. Cela montre que nos inhibiteurs ont un effet. »

Une partie de la protéine VP40 des virus Marburg et Ebola qui permet le bourgeonnement est connue sous le nom de motif PPxY. SARS-CoV-2 se trouve également avoir ce motif sur sa protéine Spike (S), qu’il utilise pour infecter les cellules humaines. Dans une expérience de suivi qui n’est pas encore publiée, les chercheurs ont trouvé des preuves que le FC-10696 était able d’inhiber le bourgeonnement du coronavirus SARS-CoV-2 dans les cellules épithéliales pulmonaires humaines.

« Les études sur le SRAS-CoV-2 sont en cours et elles sont très intéressantes », dit Harty. Harty est professeur de pathobiologie et de microbiologie à l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.

Les coauteurs de Harty étaient Ziying Han, Jingjing Liang, Ariel Shepley-McTaggart et Bruce D. Freedman de Penn Vet Hong Ye, Jay E. Wrobel et Allen B. Reitz du Fox Chase Chemical Variety Middle Michael S. Saporito d’Intervi, LLC et Alison Whigham, Katrina Kavelish et Olena Shtanko du Texas Biomedical Exploration Institute. Han était le leading auteur et Harty et Shtanko étaient co-auteurs. Harty et Freedman sont cofondateurs d’Intervi, LLC.

L’étude a été soutenue en partie par les National Institutes of Well being (subventions AI138052, AI138630, AI129890 et AI070077) et un Innovator Award du Wellcome Have faith in.