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Comment certains canaux ioniques forment des structures permettant l’administration de médicaments

Selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Drugs, un membre d’une classe importante de protéines de canaux ioniques peut se réorganiser de manière transitoire en une framework plus grande aux propriétés considérablement modifiées. Cette découverte constitue une avancée significative en biologie cellulaire, résout probablement un mystère de longue date concernant une caractéristique inhabituelle de certains canaux ioniques et a des implications pour le développement de médicaments ciblant ces protéines et pour l’administration de médicaments.

Les canaux ioniques sont omniprésents dans les membranes cellulaires des organismes supérieurs. Ils conduisent de petites molécules chargées appelées ions vers ou hors des cellules, afin de réguler l’activité cellulaire. Ils sont nécessaires à la plupart des fonctions biologiques, de la feeling à la cognition en passant par le rythme cardiaque. Bien qu’environ 15 % des produits pharmaceutiques agissent en ciblant les canaux ioniques, les scientifiques pourraient les cibler plus efficacement s’ils en connaissaient davantage sur la dynamique de leurs constructions complexes.

Dans l’étude publiée le 30 août dans Nature, les chercheurs ont examiné la dynamique structurelle d’un canal ionique appelé TRPV3. Ils ont découvert un réarrangement structurel uncommon mais frappant dans lequel TRPV3, normalement un « tétramère » composé de quatre sous-unités protéiques identiques, devient un « pentamère » de cinq protéines. Les chercheurs ont trouvé des preuves solides que ce réarrangement structurel est à l’origine d’un phénomène de canal ionique jusqu’ici inexpliqué appelé dilatation des pores.

“Ces résultats ouvrent une nouvelle voie de recherche sur le fonctionnement des canaux ioniques”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Simon Scheuring, professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Drugs.

Le leading auteur de l’étude était le Dr Shifra Lansky, associé de recherche postdoctoral au laboratoire Scheuring du département d’anesthésiologie. Le travail a été réalisé en collaboration avec le laboratoire du Dr Crina Nimigean du services d’anesthésiologie de Weill Cornell Medication.

TRPV3 est un canal ionique impliqué dans la détection des températures chaudes, de la santé de la peau, des démangeaisons, de la croissance des cheveux et d’autres fonctions dans tout le corps. Il appartient à la famille moreover significant des canaux ioniques TRP, qui jouent de nombreux rôles biologiques dans les organismes supérieurs. Drs. Scheuring, Lansky et leurs collègues ont initialement entrepris de cartographier la dynamique structurelle de TRPV3 – remark sa structure improve à mesure qu’il ouvre et ferme son canal – en utilisant un outil avancé appelé microscopie à drive atomique à grande vitesse.

À la grande surprise des chercheurs, ils ont rapidement découvert que TRPV3, normalement un tétramère, s’assemble occasionnellement en pentamère et ne peut exister dans cet état inhabituel que pendant approximativement trois minutes.

Les scientifiques ont reconnu que cet élargissement substantiel de la structure du TRPV3 pourrait expliquer le phénomène de dilatation des pores du canal ionique, une bizarrerie signalée pour la première fois dans un autre canal ionique en 1999 et dans le TRPV3 en 2005. La dilatation des pores est un état transitoire inhabituel dans lequel un Le canal ionique s’ouvre de manière anormale, admettant des ions beaucoup in addition gros que d’habitude, et devient insensible à ses activateurs et inactivateurs normaux. Il n’est pas clair si la dilatation des pores remplit une fonction biologique évoluée, même si elle peut être déclenchée par une activation prolongée des canaux ioniques, et les chercheurs soupçonnent qu’elle fonctionne comme un mécanisme de protection contre une exposition abnormal à un stimulus.

“Si vous mordez par exemple un piment fort, votre bouche sera insensible et douloureuse pendant quelques minutes, pendant lesquelles vous ne voudrez moreover prendre une autre bouchée”, a déclaré le Dr Scheuring. “Peut-être que ce style d’altération protectrice de la sensibilité est la raison pour laquelle la dilatation des pores des canaux ioniques est utilisée.”

La dilatation des pores intéresse également les développeurs de médicaments : son inhibition peut être thérapeutique dans certains cas et son activation peut fournir un moyen d’introduire de grosses molécules médicamenteuses solubles dans l’eau dans des cellules qui autrement leur seraient imperméables.

Par la suite, l’équipe a utilisé la microscopie électronique pour obtenir une construction 3D haute résolution de TRPV3 dans son état pentamérique. Ils ont montré que le pore du pentamère TRPV3 est en effet beaucoup furthermore grand que celui du tétramère, ce qui correspond à une conductance ionique accrue et à la capacité de transporter des molécules. Ces caractéristiques sont associées au phénomène de dilatation des pores. Ils ont également découvert qu’un composé connu pour rendre les pores furthermore dilatés déstabilise le tétramère TRPV3, le rendant environ deux fois furthermore vulnerable de se transformer en pentamère.

Ainsi, ont-ils conclu, la dilatation des pores est liée à cet état pentamère transitoire des canaux ioniques qui sont normalement des tétramères.

La dilatation des pores semble être une propriété assez courante des canaux ioniques, fonctionnellement rapportée dans au moins sept canaux de deux familles différentes. Cette découverte devrait donc conduire à de nombreuses recherches additionally approfondies dans ce domaine, dans le but de comprendre exactement comment elle se produit. et remark il peut être contrôlé, peut-être pour traiter des maladies.

“Il existe des maladies génétiques liées à des mutations dans les canaux TRPV, et nous soupçonnons que certaines de ces mutations provoquent des maladies en augmentant la development de pentamères”, a déclaré le Dr Lansky. “Si nous pouvons le prouver, ce serait un grand pas vers la guérison de ces maladies.”

Le Dr Scheuring a également noté que le processus par lequel les sous-unités TRPV3 diffusent à travers la membrane cellulaire pour transformer les tétramères en pentamères, et vice-versa, représente un mécanisme jusqu’alors inconnu sur la façon dont les protéines remodèlent leurs constructions pour moduler leurs fonctions.

“Il s’agit d’une manière totalement nouvelle d’envisager le changement conformationnel des protéines”, a-t-il déclaré.