L’un des inconvénients évolutifs des mammifères, par rapport aux autres vertébrés comme les poissons et les poulets, est l’incapacité de régénérer les cellules ciliées sensorielles. Les cellules ciliées internes de nos oreilles sont responsables de la transformation des vibrations sonores et des forces gravitationnelles en signaux électriques, dont nous avons besoin pour détecter le son et maintenir l’équilibre et l’orientation spatiale. Certaines insultes, telles que l’exposition au bruit, aux antibiotiques ou à l’âge, provoquent la mort des cellules ciliées de l’oreille interne, ce qui entraîne une perte auditive et des défauts vestibulaires, une problem signalée par 15% de la inhabitants adulte américaine. De as well as, la composition ionique du fluide entourant les cellules ciliées doit être étroitement contrôlée, sinon la fonction des cellules ciliées est compromise comme observé dans la maladie de Ménière.



Alors que les prothèses comme les implants cochléaires peuvent restaurer un specified niveau d’audition, il peut être doable de développer des thérapies médicales pour restaurer l’audition grâce à la régénération des cellules ciliées. La chercheuse Tatjana Piotrowski, PhD, du Stowers Institute for Healthcare Investigation fait partie du projet de restauration auditive de la Hearing Health and fitness Foundation, qui est un consortium de laboratoires qui font de la science fondamentale et translationnelle en utilisant des systèmes de lifestyle de poissons, de poulets, de souris et de cellules.

« Pour acquérir une compréhension détaillée des mécanismes moléculaires et des gènes qui permettent aux poissons de régénérer les cellules ciliées, nous devons comprendre quelles cellules donnent lieu à la régénération des cellules ciliées et. combien de types de cellules existent dans les organes sensoriels », déclare Piotrowski.



Le laboratoire Piotrowski étudie la régénération des cellules ciliées sensorielles dans la ligne latérale du poisson zèbre. Situées superficiellement sur la peau du poisson, ces cellules sont faciles à visualiser et d’accès pour l’expérimentation. Les organes sensoriels de la ligne latérale, appelés neuromastes, contiennent des cellules de soutien qui peuvent facilement se différencier en nouvelles cellules ciliées. D’autres avaient montré, en utilisant des methods pour étiqueter les cellules de la même origine embryonnaire dans une couleur particulière, que les cellules des neuromastes dérivent d’épaississements ectodermiques appelés placodes.

Il s’avère que si la plupart des cellules du neuromaste du poisson zèbre proviennent de placodes, ce n’est pas vrai pour toutes.

Dans un posting publié en ligne le 19 avril 2021 dans Developmental Mobile, des chercheurs du Piotrowski Lab décrivent leur découverte de l’apparition occasionnelle d’une paire de cellules dans des neuromastes submit-embryonnaires et adultes qui ne sont pas marqués par des marqueurs de ligne latérale. ces cellules sont étiquetées d’une couleur différente de celle du reste du neuromaste.

« Au départ, je pensais que c’était un artefact de la méthode de recherche », explique Julia Peloggia, chercheuse prédoctorale à la Graduate University of the Stowers Institute for Medical Analysis, co-première auteur de ce travail avec une autre chercheuse prédoctorale, Daniela Münch. « Surtout lorsque nous ne regardons que les noyaux des cellules, il est assez courant dans les lignées animales transgéniques que les étiquettes ne marquent pas toutes les cellules », ajoute Münch.

Peloggia et Münch ont convenu qu’il était difficile de discerner un modèle au début. « Bien que ces cellules aient un emplacement stéréotypé dans le neuromaste, elles ne sont pas toujours là. Certains neuromastes en ont, d’autres non, et cela nous a déconcertés », explique Peloggia.

En appliquant une méthode expérimentale appelée séquençage d’ARN unicellulaire à des cellules isolées par tri cellulaire activé par fluorescence, les chercheurs ont identifié ces cellules comme des ionocytes – un kind spécialisé de cellule able de réguler la composition ionique du fluide voisin. En utilisant le traçage de la lignée, ils ont déterminé que les ionocytes provenaient de cellules cutanées entourant le neuromaste. Ils ont nommé ces cellules ionocytes associés aux neuromastes.

Ensuite, ils ont cherché à capturer le phénomène à l’aide de l’imagerie en temps réel et à haute résolution de jeunes larves.

« Au début, nous n’avions aucun moyen de déclencher l’invasion de ces cellules. Nous imaginions chaque fois que le microscope était disponible, prenant autant de temps que attainable – sur des jours ou des week-ends – et espérant voir les cellules envahissent les neuromastes par hasard « , explique Münch.

En fin de compte, les chercheurs ont observé que les cellules progénitrices des ionocytes migraient dans les neuromastes sous forme de paires de cellules, se réarrangeant entre d’autres cellules de soutien et des cellules ciliées tout en restant associées en tant que paire. Ils ont constaté que ce phénomène se produisait tout au very long des premières larves, furthermore tard des larves et jusqu’aux stades adultes chez le poisson zèbre. La fréquence des ionocytes associés aux neuromastes était en corrélation avec les stades de développement, y compris les transferts lorsque les larves ont été déplacées d’un milieu embryonnaire riche en ions à une eau pauvre en ions.

De chaque paire, ils ont déterminé qu’une seule cellule était marquée par un rapporteur de voie Notch étiqueté avec une protéine fluorescente rouge ou verte. Pour visualiser la morphologie des deux cellules. Ils ont constaté que les deux cellules avaient des extensions atteignant la surface area apicale ou supérieure du neuromaste, et les deux contenaient souvent de fines projections. La cellule Notch-négative présentait des microvillosités uniques de form « brosse à dents » se projetant dans la lumière ou l’intérieur du neuromaste, rappelant celles observées dans les ionocytes des branchies et de la peau.

« Une fois que nous avons pu voir la morphologie de ces cellules – comment elles étaient vraiment protrusives et interagissaient avec d’autres cellules – nous avons réalisé qu’elles pourraient avoir une fonction complexe dans le neuromaste », explique Münch.

« Nos études sont les premières à montrer que les ionocytes envahissent les organes sensoriels même chez les animaux adultes et qu’ils ne le font qu’en réponse à des changements dans l’environnement dans lequel l’animal vit », explique Peloggia. « Ces cellules jouent donc probablement un rôle significant en permettant à l’animal de s’adapter aux problems environnementales changeantes. »

On sait que les ionocytes existent dans d’autres systèmes organiques. « L’oreille interne des mammifères contient également des cellules qui régulent la composition ionique du fluide qui entoure les cellules ciliées, et une dérégulation de cet équilibre conduit à des défauts auditifs et vestibulaires », explique Piotrowski. Bien que les cellules de variety ionocyte existent dans d’autres systèmes, on ne sait pas si elles présentent un tel comportement adaptatif et invasif.

« Nous ne savons pas si les ionocytes de l’oreille partagent le même transcriptome, ou la même selection de messages génétiques, mais ils ont une morphologie similaire dans une certaine mesure et peuvent éventuellement avoir une fonction similaire, nous pensons donc qu’il pourrait s’agir de cellules analogues », explique Münch. Notre découverte des ionocytes neuromast nous permettra de tester cette hypothèse, ainsi que de tester remark les ionocytes modulent la fonction des cellules ciliées au niveau moléculaire « , explique Peloggia.

Ensuite, les chercheurs se concentreront sur deux inquiries connexes – qu’est-ce qui fait migrer ces ionocytes et envahir le neuromaste, et quelle est leur fonction spécifique ?

« Même si nous avons fait cette observation étonnante que les ionocytes sont très mobiles, nous ne savons toujours pas remark l’invasion est déclenchée », déclare Peloggia. « Identifier les signaux qui attirent les ionocytes et leur permettent de se faufiler dans les organes sensoriels pourrait également nous apprendre comment les cellules cancéreuses envahissent les organes pendant la maladie. » Alors que Peloggia prévoit d’étudier ce qui déclenche la différenciation, la migration et l’envahissement des cellules, Münch se concentrera sur la caractérisation de la fonction des ionocytes associés aux neuromastes. « La partie adaptative est vraiment intéressante », explique Münch. « Qu’il y ait un processus impliquant des ionocytes s’étendant jusqu’aux stades adultes qui pourraient moduler et changer la fonction d’un organe – c’est passionnant. »

D’autres co-auteurs de l’étude comprennent Paloma Meneses-Giles, Andrés Romero-Carvajal, PhD, Mark E. Lush, PhD et Melainia McClain de Stowers Nathan D. Lawson de la faculté de médecine de l’Université du Massachusetts et Y. Albert Pan, PhD, de Virginia Tech Carilion.

Le travail a été financé par le Stowers Institute for Professional medical Research et le National Institute of Baby Health and fitness and Human Enhancement des Nationwide Institutes of Health and fitness (prix 1R01DC015488-01A1). Le contenu est de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles des NIH.

Résumé vulgarisé des résultats

Les humains ne peuvent pas régénérer les cellules ciliées de l’oreille interne, qui sont responsables de la détection du son, mais les vertébrés non mammifères peuvent facilement régénérer des cellules ciliées sensorielles dont la fonction est similaire. Au cours de leur quête pour comprendre la régénération des cellules ciliées du poisson zèbre, des chercheurs du laboratoire de l’investigatrice Tatjana Piotrowski, PhD, à l’Institut Stowers pour la recherche médicale ont découvert l’existence d’un sort de cellule non décrit auparavant dans le processus.

L’équipe de recherche a découvert des ionocytes nouvellement différenciés, migrateurs et invasifs situés dans les organes sensoriels qui abritent les cellules, donnant naissance à de nouvelles cellules ciliées chez les larves et les poissons adultes. Les chercheurs ont publié leurs résultats en ligne le 19 avril 2021 dans Developmental Mobile. Un comportement invasif regular (c’est-à-dire non métastatique) des cellules après le développement embryonnaire n’est pas souvent observé. Les recherches futures de l’équipe se concentreront sur l’identification des déclencheurs d’un tel comportement et la fonction de ces cellules, y compris la manière dont ce processus peut être lié à la régénération des cellules ciliées.