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Cartes spatiales du mélanome

Le mélanome est un most cancers quelque peu inhabituel, qui fleurit sous nos yeux, souvent sur une peau exposée au soleil, et peut rapidement devenir mortel en retournant notre propre peau contre nous et en se propageant à d’autres organes.

Heureusement, lorsqu’il est détecté tôt, le mélanome peut souvent être guéri par une simple intervention chirurgicale, et il existe maintenant de meilleurs traitements pour les cas avancés, y compris les immunothérapies qui préparent le système immunitaire d’un individual à combattre le cancer.

Cependant, beaucoup reste inconnu sur le mélanome, y compris les détails de son développement dans les premiers stades et la meilleure façon d’identifier et de traiter les premiers cas les furthermore dangereux.

Cartes spatiales du mélanome

Maintenant, une équipe de la Harvard Professional medical University a créé des cartes spatiales au niveau de la cellule one of a kind qui révèlent, avec des détails sans précédent, remark les cellules de mélanome et les cellules voisines, y compris les cellules immunitaires, interagissent au fur et à mesure qu’une tumeur se développe.

Les cartes, décrites dans Most cancers Discovery, offrent un aperçu de la façon dont les interactions entre les cellules changent à mesure que le mélanome progresse et remark les cellules cancéreuses suppriment le système immunitaire lorsqu’elles prennent le relais.

“L’objectif principal était de comprendre les premiers événements du mélanome qui conduisent au développement d’une tumeur”, a déclaré l’auteur principal Ajit Nirmal, chercheur à la Harvard Clinical School.

L’équipe HMS construit les cartes dans un atlas du mélanome qui sera librement available à la communauté scientifique dans le cadre du réseau d’atlas des tumeurs humaines de l’Institut nationwide du most cancers. Ils espèrent qu’à terme, l’atlas pourra servir de position de départ aux scientifiques pour étudier remark prévenir le mélanome et comment le traiter à ses débuts avant qu’il ne devienne un cancer à component entière. Le but ultime de ces efforts est d’aider les médecins à diagnostiquer le mélanome et de les aider à prescrire un traitement sur mesure en fonction du profil tumoral individuel de chaque client.

“Ce fut l’occasion d’étudier le mélanome à ses débuts et de collecter une ressource d’informations que nous pouvons partager avec la communauté”, a déclaré Sandro Santagata, professeur agrégé de pathologie HMS au Brigham and Women’s Hospital et co-auteur principal de l’article. avec Peter Sorger, professeur HMS Otto Krayer de pharmacologie des systèmes.

Cartographier l’inconnu

Ces dernières années, une quantité considérable de recherches sur le mélanome s’est concentrée sur deux domaines  : le séquençage de l’ADN d’échantillons de tumeurs précoces pour comprendre les changements génétiques qui se produisent lorsque ce most cancers particulier survient et le séquençage d’ARN unicellulaire de l’environnement immédiat de la tumeur – le soi- appelé microenvironnement tumoral – pour profiler les types de cellules présentes. Cependant, les chercheurs sont restés largement dans l’ignorance de la façon dont les cellules tumorales et les cellules voisines sont physiquement disposées dans l’espace, et comment ces cellules interagissent au niveau moléculaire à mesure que le mélanome se développe.

“Ce que nous ne savons toujours pas, c’est comment le microenvironnement est organisé pour permettre à une tumeur de se développer”, a déclaré Nirmal. “En théorie, les cellules immunitaires sont censées identifier les cellules tumorales et les tuer très rapidement, mais il est clair que quelque selected s’est mal passé, et c’est l’une des principales raisons pour lesquelles nous voulons une résolution spatiale.”

Une telle résolution spatiale, ainsi que des données moléculaires à petite échelle, ne sont devenues possibles que récemment avec l’avènement de technologies d’imagerie unicellulaire additionally avancées, y compris l’immunofluorescence cyclique, ou CyCIF, une system d’imagerie multiplexée développée par le laboratoire Sorger.

Dans le nouvel article, les chercheurs ont combiné les données d’imagerie CyCIF avec la microscopie 3D haute résolution et le séquençage d’ARN à grande échelle pour créer des cartes capturant où se trouvent les cellules et remark elles interagissent lorsque les tissus normaux se transforment en mélanome.

“Nous sommes capables de tout voir, de la peau normale aux lésions précoces en passant par le mélanome invasif, parfois le tout dans un seul morceau de tissu”, a déclaré Santagata. “Vous vous retrouvez avec cette carte de la façon dont le mélanome se développe juste devant vous.”

Les cartes révèlent ce que Santagata décrit comme “la bataille entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires” qui entraîne la mort du mélanome lorsque les cellules immunitaires sont victorieuses et la progression du mélanome lorsque les cellules tumorales gagnent.

Additionally précisément, les cartes ont montré qu’aux premiers stades du mélanome, les lésions dites précurseurs étaient composées de varieties et de proportions de cellules similaires à ceux de la peau normale, mais ces cellules avaient un schéma d’interaction radicalement différent, qui comprenait des signes d’immunosuppression.

“Cela indique qu’il existe probablement un selected niveau de restructuration dans le microenvironnement tumoral qui pourrait potentiellement aider au développement de la tumeur”, a déclaré Nirmal.

Au début du mélanome, PD-L1 – une protéine qui supprime le système immunitaire et permet au cancer de se développer – n’était pas exprimée dans les cellules tumorales mais était présente dans les cellules immunitaires adjacentes appelées cellules myéloïdes. Au fur et à mesure que la tumeur se développait, les cellules myéloïdes exprimant PD-L1 interagissaient de in addition en as well as avec les cellules T préparées pour tuer les cellules tumorales. Cette interaction entre les cellules immunitaires, plutôt qu’entre les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires, peut être un mécanisme que le most cancers utilise pour affaiblir le système immunitaire afin qu’il puisse progresser sans contrôle.

“Cela peut signifier que le système immunitaire est supprimé, ou inactivé, par lui-même, et non directement par le cancer”, a déclaré Sorger.

Les immunothérapies qui inhibent PD-L1 et son partenaire de liaison PD-1 et libèrent ainsi le système immunitaire contre la tumeur ont révolutionné le traitement du mélanome avancé. Cependant, tous les individuals atteints de mélanome ne répondent pas, et ces thérapies n’ont pas été aussi efficaces pour traiter certains autres cancers. Ainsi, Sorger espère que la recherche fondamentale sur l’expression de PD-L1 fournira une base pour comprendre quels clients atteints de mélanome sont les additionally susceptibles de bénéficier des immunothérapies et comment les scientifiques peuvent faire fonctionner les thérapies dans as well as de cancers. Les connaissances peuvent également éclairer les stratégies thérapeutiques pour les mélanomes qui restent résistants aux traitements disponibles.

Dans le mélanome additionally avancé, l’état des cellules cancéreuses différait selon leur emplacement physique. Les cellules au milieu d’une tumeur qui étaient entourées d’autres cellules cancéreuses se comportaient nettement différemment des cellules situées sur les bords extérieurs de la tumeur qui pouvaient interagir avec les cellules immunitaires et les cellules stromales voisines. Cette découverte suggère que ce sac mixte cellulaire – connu sous le nom d’hétérogénéité tumorale – peut être en partie dû aux changements épigénétiques qui se produisent dans les cellules tumorales lorsqu’elles interagissent avec d’autres kinds de cellules, a déclaré Nirmal. Comprendre l’hétérogénéité tumorale est significant, a-t-il ajouté, pour comprendre pourquoi et comment certaines parties d’une tumeur survivent au traitement, tandis que d’autres non, en particulier dans le contexte de thérapies qui ciblent des voies moléculaires spécifiques.

Zoom arrière

Pris ensemble, les résultats démontrent que “ces environnements locaux impliquent beaucoup furthermore d’interactions physiques entre les cellules que nous aurions pu le penser”, a déclaré Sorger. “Les cellules sont en fait dans un réseau de communication incroyablement dense.”

“Les voisinages des cellules tumorales et les interactions entre les cellules nous indiquent remark la tumeur peut progresser, et c’est une toute nouvelle forme de biomarqueur qui n’a pas été appliquée auparavant”, a ajouté Santagata. “Avec ces nouvelles cartes spatiales, nous avons la capacité de lier les interactions cellulaires au comportement physiologique et, éventuellement, aux résultats cliniques.”

Avec cet report, les chercheurs publient le plus grand ensemble de données sur le mélanome basé sur l’imagerie à ce jour – et l’ensemble de données sera disponible gratuitement via Minerva, un outil de visualisation en ligne développé par le laboratoire pour rendre les données complexes furthermore faciles à comprendre et à utiliser. Maintenant, l’équipe travaille sur l’ajout de additionally d’échantillons de mélanome au projet, dans le but de mieux comprendre quelles caractéristiques et interactions peuvent être considérées comme typiques.

“Nous voulons être en mesure de dire ce qui se passe de manière récurrente, plutôt que de manière idiosyncrasique. La quantité a une qualité qui lui est propre, et donc la mise à l’échelle est une étape critique”, a déclaré Sorger.

Les chercheurs construisent les cartes dans un atlas de mélanome open-supply au sein du Human Tumor Atlas Network qui seize toute la gamme des interactions moléculaires entre les cellules à différents stades de la maladie. Ils envisagent que l’atlas ait un effects similaire à celui des atlas antérieurs de la génomique du cancer, y compris l’Atlas du génome du cancer. En fin de compte, ils espèrent que leurs travaux propulseront de nouvelles connaissances sur le mélanome qui conduiront à des traitements individualisés ciblés avec précision en fonction des caractéristiques tumorales d’un client.

“Il n’y a pas de médecine de précision sans diagnostic”, a déclaré Sorger, mais 85 à 90% des cancers sont diagnostiqués sur la foundation d’échantillons de tissus uniquement. Il pense que le processus de diagnostic et de traitement du mélanome pourrait être amélioré en incorporant des techniques d’imagerie multiplexées, comme CyCIF, qui fournissent des informations moléculaires à petite échelle sur l’écosystème tumoral et en comparant les résultats à un atlas du mélanome.

L’étude a été financée par le NIH (U2C-CA233262  K99-CA256497), le Ludwig Heart du HMS, le NCI (R50-CA252138), la Fondation médicale finlandaise et la Fondation Relander.

Parmi les autres auteurs figurent Zoltan Maliga, Tuulia Vallius, Alyce Chen, Connor Jacobson, Roxanne Pelletier, Clarence Yapp, Raquel Arias-Camison et Yu-An Chen du HMS et Christine Lian, George Murphy et Brian Quattrochi du Brigham and Women’s Healthcare facility.