Le régulateur principal derrière le développement de cellules productrices d’anticorps a été identifié dans une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medication. Les résultats fournissent de nouvelles informations sur le fonctionnement interne du système immunitaire et peuvent aider à comprendre remark les tissus se développent et remark certains cancers surviennent.



L’étude, publiée le 23 septembre dans Mother nature Immunology, combinait des analyses informatiques avec des procedures avancées de biologie moléculaire et génomique pour identifier une protéine appelée Oct2 comme le déterminant clé de la réponse immunitaire humorale des cellules B.

Les cellules B productrices d'anticorps pourraient être prédestinées à leur destin

Lors d’une infection ou après une vaccination, les cellules B matures forment des centres germinatifs, une sorte de centre de formation pop-up. Là, les cellules mutent et réarrangent leurs gènes codant pour les anticorps, jusqu’à ce qu’elles produisent un anticorps amélioré ou meurent en essayant. Le processus est au cœur des réponses de l’organisme à de nombreux brokers pathogènes, mais il est également très dangereux des mutations mal placées des lymphocytes B peuvent provoquer des cancers lymphoïdes.



« Toutes nos cellules ont des mécanismes de défense contre la mutation, mais les cellules B font en fait le contraire elles se spécialisent dans la mutation, et elles le font très rapidement », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Ari Melnick, professeur d’hématologie de la famille Gebroe / Oncologie et membre du Sandra and Edward Meyer Most cancers Middle de Weill Cornell Drugs.

Des études antérieures ont montré que les cellules B contrôlent la maturation de leur centre germinatif en modifiant l’accessibilité de différentes events de leur génome et en déclenchant des cascades de modifications de l’expression des gènes pour orienter et limiter leur développement. Mais qu’est-ce qui coordonne tous ces signaux ?

Pour répondre à cette issue, Ashley Doane, étudiante à la Weill Cornell Graduate College of Professional medical Sciences, ainsi que des collègues de Weill Cornell Medicine et de l’Université Rockefeller, ont d’abord adopté une approche informatique, cartographiant tous les changements de régulation des gènes subis par les cellules B en cours de maturation.

 » Nous avons commencé par créer un atlas de tous les éléments réglementaires qui apparaissent et disparaissent au cours de cette période « , a déclaré le Dr Melnick. En développant de nouvelles méthodes de calcul, l’équipe a pu déconvoluer les changements pour identifier OCT2 comme la molécule qui semblait être à l’origine du processus.

Mais la distribution d’OCT2 dans les centres germinatifs était étonnamment similaire à sa distribution dans les cellules B matures avant leur activation. En sondant les cellules B avec de nouveaux outils génomiques et moléculaires en laboratoire, les chercheurs ont trouvé OCT2 dans des cellules B immatures prépositionnées dans les emplacements du génome où elle opérerait additionally tard pendant la réaction du centre germinatif. Une autre protéine régulatrice du gène, OCA-B, déclenche l’activation des emplacements du génome marqués par l’OCT2, les transformant en « super-amplificateurs » qui pilotent le reste du réseau de régulation de la maturation des cellules B.

« Le destin de la cellule est prédéterminé d’une certaine manière, de sorte que si elle reçoit le bon signal, elle saura comment créer la cellule B du centre germinatif », a déclaré le Dr Melnick.

La idea de prédestination cellulaire – et l’identification d’un mécanisme spécifique pour cela – peut être la découverte la moreover ambitieuse de l’article.

« Je pense que c’est potentiellement une découverte profonde qui pourrait s’appliquer à de nombreuses transitions différentes entre les sorts de cellules », a déclaré le co-auteur principal, le Dr Olivier Elemento, directeur du Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medication et directeur associé de HRH Prince. Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud Institut de biomédecine computationnelle à Weill Cornell Medication.

Au cours du développement embryonnaire, par exemple, une seule cellule se divise et mûrit en toutes les cellules d’un organisme complet, à la suite d’une série de details de décision de branchement qui peuvent utiliser des mécanismes similaires pour marquer les tremendous-amplificateurs pour une activation ultérieure.

Le ciblage des régulateurs principaux tels que l’OCT2 et l’OCA-B, ou leurs homologues dans d’autres forms de cellules, pourrait également fournir un nouveau moyen puissant d’attaquer le most cancers.

« Très souvent, ce que vous verrez, c’est que si un gène est vraiment vital pour maintenir l’état cancéreux, ce gène aura tendance à être régulé par un tremendous-amplificateur », a déclaré le Dr Elemento, qui est également professeur de physiologie et de biophysique. et professeur de génomique computationnelle en biomédecine computationnelle à Weill Cornell Drugs. « Les cellules cancéreuses comptent sur elles pour conserver leur identité. »

Perturber la capacité des cellules tumorales à previous des tremendous-amplificateurs spécifiques de kind cellulaire critique pourrait efficacement leur couper le tapis, mettant ainsi fin à leur stratégie de survie.

Le Dr Ari M. Melnick reçoit un financement de recherche de Janssen et Daiichi Sankyo, a été advisor pour Constellation, Jubilant et Epizyme, et fait partie du conseil consultatif de KDAC. Le Dr Olivier Elemento est conseiller scientifique et actionnaire de Freenome, Owkin, Volastra Therapeutics et OneThree Biotech.