Une équipe dirigée par des chercheurs du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Overall health a identifié un gène qui entraîne le développement du deuxième style de carcinome pulmonaire le furthermore courant, offrant un meilleur aperçu de la façon dont la maladie pourrait être traitée.
Il n’existe actuellement aucun traitement de première ligne approuvé et ciblé pour le carcinome épidermoïde du poumon (LUSC), un most cancers qui se forme dans les couches cellulaires qui tapissent l’organe et qui est responsable de 20 à 30 % des décès par carcinome pulmonaire. Mais une nouvelle étude, publiée dans l’édition du 9 janvier de Most cancers Cell, a révélé que la suppression d’un gène appelé KMT2D provoquait la transformation de cellules pulmonaires normales (basales) cultivées dans des cultures complexes appelées organoïdes en cellules LUSC.
Selon les auteurs de l’étude, KMT2D régule l’activité des gènes qui permettent la development de protéines tyrosine phosphatases, des enzymes qui limitent les signaux encourageant la croissance cellulaire envoyés par un autre ensemble d’enzymes appelé récepteurs tyrosine kinases (RTK). Deux RTK, appelés EGFR et ERBB2, sont connus pour participer à l’activation anormale de la voie de signalisation RTK-RAS, dans laquelle un interrupteur moléculaire reste “bloqué en mode marche”, provoquant la multiplication go on des cellules dans le cadre du cancer.
Nouvelles approches suggérées
La nouvelle étude confirme les preuves antérieures que le gène KMT2D code pour une protéine (une histone méthyltransférase) qui détermine le degré d’accès aux gènes de la tyrosine phosphatase par la machinerie cellulaire essayant de les lire.
Compte tenu de la meilleure compréhension des mécanismes LUSC résultant de la nouvelle étude, l’équipe de recherche a choisi de tester sur des souris d’étude une combinaison de deux médicaments – l’inhibiteur SHP2 SHP099 et l’afatinib, inhibiteur pan-ERBB. ERBB est rendu plus actif par les défauts de signalisation KMT2D, et l’enzyme SHP energetic la voie RTK-KAS, tout comme EGFR et ERBB2, qui sont rendus moreover actifs par l’absence de KMT2D. L’équipe a estimé que les médicaments expérimentaux conçus pour inhiber la SHP pourraient également contrer l’effet du déficit en KMT2D lorsqu’ils sont utilisés avec l’inhibiteur de l’ERBB.
En effet, ils ont découvert que la combinaison ralentissait la croissance des tumeurs pulmonaires chez les souris atteintes de LUSC qui avaient été conçues pour manquer de KMT2D, ainsi que dans les tumeurs chez les souris dérivées des tumeurs LUSC humaines avec des mutations KMT2D.
“Plusieurs inhibiteurs de SHP2 sont actuellement testés dans le cadre d’essais cliniques, et l’afatinib est déjà disponible”, déclare l’auteur co-correspondant Hua Zhang, MD, PhD, anciennement instructeur au département de médecine de NYU Langone Overall health, et maintenant professeur adjoint au Département de médecine, Division d’hématologie et d’oncologie, à la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh et au Hillman Most cancers Heart de l’UPMC. “Nos résultats justifient la conception d’essais cliniques qui testent ces thérapies chez des clients déficients en KMT2D atteints de LUSC.”