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Des chercheurs construisent le microbiome synthétique le plus complexe et le plus complet

Des études clés de la dernière décennie ont montré que le microbiome intestinal, la selection de centaines d’espèces bactériennes qui vivent dans le système digestif humain, affect le développement neuronal. Mais ces communautés sont complexes et sans moyens systématiques d’étudier les constituants, les cellules et molécules exactes liées à certaines maladies restent un mystère.

Les chercheurs de l’Université de Stanford ont construit le microbiome synthétique le as well as complexe et le mieux défini, créant une communauté de moreover de 100 espèces bactériennes qui ont été transplantées avec succès chez la souris. La possibilité d’ajouter, de supprimer et de modifier des espèces individuelles permettra aux scientifiques de mieux comprendre les liens entre le microbiome et la santé.

De nombreuses études clés sur le microbiome ont été réalisées à l’aide de greffes fécales, qui introduisent l’intégralité du microbiome naturel d’un organisme à un autre. Alors que les scientifiques font systématiquement taire un gène ou retirent une protéine d’une cellule spécifique ou même d’une souris entière, il n’existe pas un tel ensemble d’outils pour supprimer ou modifier une espèce parmi les centaines dans un échantillon fécal donné.

“Une grande partie de ce que nous savons sur la biologie. a déclaré Michael Fischbach, chercheur à l’Institut Sarafan ChEM-H et auteur correspondant de l’étude, publiée en cellule le 6 septembre.

Fischbach, qui est professeur agrégé de bio-ingénierie, de microbiologie et d’immunologie, et d’autres ont vu une remedy : Construire un microbiome à partir de zéro en cultivant individuellement puis en mélangeant ses bactéries constitutives.

Construire l’arche

Chaque cellule du microbiome occupe une market fonctionnelle spécifique, effectuant des réactions qui décomposent et accumulent des molécules. Pour construire un microbiome, l’équipe devait s’assurer que le mélange ultimate était non seulement stable, en maintenant un équilibre sans qu’aucune espèce ne domine le reste, mais aussi fonctionnel, exécutant toutes les actions d’un microbiome complet et naturel. La sélection des espèces à inclure dans leur communauté synthétique était également difficile compte tenu de la variation naturelle entre les individus deux personnes choisies au hasard partagent moins de la moitié de leurs gènes microbiens.

Les chercheurs ont décidé de construire leur colonie à partir des bactéries les in addition répandues et se sont tournés vers le Human Microbiome Undertaking (HMP), une initiative des Nationwide Institutes of Wellness pour séquencer les génomes microbiens complets de as well as de 300 adultes.

“Nous recherchions l’arche de Noé des espèces bactériennes dans l’intestin humain, en essayant de trouver celles qui étaient presque toujours présentes chez n’importe quel individu”, a déclaré Fischbach.

Ils ont sélectionné in addition de 100 souches bactériennes présentes chez au moins 20 % des individus HMP. L’ajout de quelques espèces nécessaires à certaines études ultérieures les a amenés à 104 espèces, qu’ils ont cultivées dans des shares individuels. ou hCom1.

Bien que convaincus que les souches puissent coexister en laboratoire, le véritable test était de savoir si leur nouvelle colonie prendrait racine dans l’intestin. Ils ont introduit hCom1 chez des souris soigneusement conçues pour ne pas avoir de bactéries présentes. hCom1 était remarquablement stable, avec 98% des espèces constitutives colonisant l’intestin de ces souris sans germes, et les niveaux d’abondance relative de chaque espèce restant constants sur deux mois.

Invasion étrangère

Pour rendre leur colonie in addition complète, les chercheurs voulaient s’assurer que toutes les fonctions vitales du microbiome seraient assurées par une ou plusieurs espèces. qui explique que toute bactérie, lorsqu’elle est introduite dans une colonie existante, ne survivra que si elle peut remplir une specialized niche non déjà occupée.

En introduisant un microbiome complet, sous la forme d’un échantillon fécal humain, dans leur colonie et en suivant toute nouvelle espèce qui a élu domicile, ils pourraient construire une communauté moreover complète.

Certains étaient sceptiques sur le fait que cela fonctionnerait. “Les espèces bactériennes de hCom1 n’avaient vécu ensemble que quelques semaines”, a déclaré Fischbach. “Nous étions là, introduisant une communauté qui avait coexisté pendant une décennie. Certaines personnes pensaient qu’elles allaient décimer notre colonie.”

Remarquablement, hCom1 a tenu bon et seulement 10 % environ des cellules de la communauté finale provenaient de la greffe fécale.

Ils ont trouvé additionally de 20 nouvelles espèces bactériennes qui se sont insérées dans au moins deux de leurs trois études de transplantation fécale. L’ajout de ceux-ci à leur communauté initiale et la suppression de ceux qui n’ont pas réussi à s’enraciner dans les tripes de souris leur ont donné une nouvelle communauté de 119 souches. Cette deuxième itération, toujours réalisée à partir de la lifestyle individuelle puis du mélange des constituants, a rendu les souris encore in addition résistantes aux provocations fécales que la première.

Défi final

Pour démontrer l’utilité de leur microbiome synthétique, l’équipe a pris des souris colonisées par hCom2 et les a mises au défi avec un échantillon d’E. coli. Ces souris, comme celles qui ont été colonisées par un microbiome naturel, ont résisté à l’infection.

Des études antérieures ont montré qu’un microbiome naturel sain conduit à une security, mais Fischbach et ses collègues pourraient aller additionally loin en éliminant ou en modifiant de manière itérative certaines souches pour déterminer celles qui confèrent spécifiquement une defense. Ils ont trouvé plusieurs bactéries clés et prévoient de mener d’autres études pour se limiter aux espèces les as well as critiques.

Fischbach pense que hCom2, ou de futures versions de celui-ci, permettra des études réductionnistes similaires qui révéleront les brokers bactériens impliqués dans d’autres domaines.

“Nous avons construit ce consortium pour la communauté de recherche au sens big. Nous voulons mettre cela entre autant de mains que probable pour avoir un effects sur le terrain”, a déclaré Fischbach.

une initiative lancée en 2019 par Sarafan ChEM-H et le Département de bio-ingénierie, il vise à construire des communautés conçues qui pourraient un jour être transplantées chez des personnes pour traiter ou prévenir une variété de maladies.

Le travail a été soutenu par une bourse postdoctorale du doyen, les Countrywide Institutes of Health. la Fondation Astellas pour la recherche sur les difficulties métaboliques. la National Science Basis, la Fondation Monthly bill et Melinda Gates, la Helmsley Basis, le Howard Hughes Health care Institute, la Leducq Foundation, le Stanford-Coulter Translational Investigate Grants System, MAC3 Effects Philanthropies et le Allen Discovery Centre de Stanford sur la modélisation des systèmes d’infection.