Mélanie Thomas
Dans une étude publiée dans Nature Communications, une équipe dirigée par les scientifiques principaux du Krembil Mind Institute, les Drs. Lorraine Kalia et Suneil Kalia, et le professeur de l’Université de Toronto (U de T), le Dr Philip M. Kim, ont identifié une conversation protéine-protéine qui contribue à la maladie de Parkinson.
Dans la maladie, une protéine appelée ?-synucléine (a-syn) s’accumule dans le cerveau et entraîne la mort cellulaire. De nombreuses recherches se concentrent actuellement sur l’élimination de l’a-syn avec des anticorps ou sur l’utilisation de petites molécules pour empêcher l’a-syn de s’agréger. Dans cette étude, les chercheurs ont adopté une approche alternate en recherchant les interactions protéine-protéine qui pourraient favoriser l’accumulation d’a-syn dans la maladie de Parkinson.
Les interactions protéine-protéine régissent pratiquement tous les fonctionnements internes de la cellule, y compris la décomposition des protéines pathogènes. L’inhibition de certaines interactions est apparue comme une approche prometteuse pour traiter des maladies telles que les incidents vasculaires cérébraux et le cancer.
« Identifier une conversation particulière qui contribue à une maladie, puis trouver des moyens de la perturber, peut être un processus laborieux et incroyablement lent », explique la Dre Lorraine Kalia, qui est également neurologue à l’UHN et scientifique à l’U of T’s Tanz. Centre de Recherche sur les Maladies Neurodégénératives, à la Faculté de Médecine de Temerty.
“Nous avons tous commencé un peu sceptique sur le fait que nous aurions quelque selected d’utile à la fin, et donc le fait que nous ayons quelque chose qui justifie un travail supplémentaire est bien additionally que prévu.”
Selon le Dr Kim, l’équipe a adopté l’approche inverse pour accélérer la découverte de thérapies potentielles. “Nous avons développé une plate-forme pour cribler des molécules appelées motifs peptidiques – de courtes chaînes d’acides aminés qui peuvent perturber les interactions protéine-protéine – pour leur capacité à protéger les cellules de l’a-syn. Une fois que nous avons identifié les peptides candidats, nous avons déterminé quelle protéine-protéine interactions qu’ils ciblent.”
Grâce à cette approche, l’équipe a identifié un peptide qui réduisait les niveaux d’a-syn dans les cellules en perturbant l’interaction entre l’a-syn et une sous-unité protéique de la machinerie cellulaire appelée «complexe de tri endosomal requis pour le transportation III» (ESCRT-III).
“ESCRT-III est un composant d’une voie que les cellules utilisent pour décomposer les protéines, appelée voie endolysosomale”, explique le Dr Lorraine Kalia. “Nous avons découvert qu’a-syn interagit avec une protéine dans ESCRT-III — CHMP2B — pour inhiber cette voie, empêchant ainsi sa propre destruction.”
“Nous avons été impressionnés que la plateforme fonctionne”, ajoute-t-elle. “Mais je pense que ce qui était additionally intéressant, c’est qu’en faisant ce form de dépistage, nous avons pu trouver une conversation qui n’était vraiment pas caractérisée auparavant, et nous avons également trouvé une voie qui n’a pas encore été ciblée pour la thérapeutique.”
Selon le Dr Suneil Kalia, une fois que le groupe a identifié cette conversation, ils ont confirmé qu’ils pouvaient utiliser leur peptide pour la perturber, empêchant a-syn d’échapper aux voies de clairance naturelles de la cellule.
“Nous avons testé le peptide dans plusieurs modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson, et nous avons systématiquement constaté qu’il rétablissait la fonction endolysosomale, favorisait la clairance a-syn et empêchait la mort cellulaire”, a-t-il déclaré.
Ces résultats indiquent que l’interaction a-syn-CHMP2B est une cible thérapeutique potentielle pour la maladie, ainsi que d’autres disorders qui impliquent une accumulation d’a-syn, comme la démence à corps de Lewy.
Les prochaines étapes de cette recherche consistent à clarifier exactement comment a-syn et CHMP2B interagissent pour perturber l’activité endolysosomale. Des études en cours déterminent également la meilleure approche pour administrer des thérapies potentielles au cerveau.
“Cette recherche en est encore à ses débuts – des travaux supplémentaires sont certainement nécessaires pour traduire ce peptide en une thérapeutique feasible”, prévient le Dr Lorraine Kalia. “Néanmoins, nos découvertes sont très excitantes motor vehicle elles suggèrent une nouvelle voie pour développer des traitements pour la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives.”
Cette étude met également en évidence la valeur des collaborations multidisciplinaires dans la recherche en santé.
“Nous n’aurions tout simplement pas pu mener cette étude en silo”, déclare le Dr Suneil Kalia. “La voie endolysosomale est sous-explorée, ce n’était donc pas un endroit évident pour rechercher d’éventuelles interactions protéine-protéine liées à la maladie. La plate-forme de dépistage du Dr Kim était essentielle pour nous orienter dans la bonne direction.”
« Il est extraordinaire de voir cette plateforme – que nous avons initialement utilisée pour trouver des thérapies potentielles contre le most cancers – produire des avancées dans la recherche sur le cerveau. Les voies que les cellules utilisent pour rester en bonne santé sont fondamentalement très similaires d’un tissu à l’autre. un système d’organes ou une maladie pourrait avoir des implications importantes dans d’autres contextes », explique le Dr Kim.
“Il s’agit de notre première collaboration avec le Dr Kim et elle a été successful avec beaucoup de synergie”, déclare le Dr Lorraine Kalia. “En recherchant des technologies qui sont utilisées dans d’autres domaines et en les appliquant à notre propre domaine, nous espérons que cela accélérera la recherche sur la maladie de Parkinson.”
Elle ajoute : « C’est vraiment une toute nouvelle science et de toutes nouvelles cibles qui n’ont pas été au centre du développement de médicaments pour la maladie de Parkinson. Nous espérons que cela changera le paysage du traitement de cette maladie, qui a tellement besoin de nouvelles thérapies.
