Marie Rousseau
TDP-43 est une protéine de liaison à l’ARN qui réside normalement dans le noyau des neurones mais qui est anormalement située dans le cytoplasme des neurones chez la plupart des individuals atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de démence frontotemporale, et jusqu’à la moitié des clients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Une équipe comprenant des chercheurs du Massachusetts Basic Healthcare facility (MGH), membre fondateur de Mass General Brigham (MGB), a précédemment montré que la perte de TDP-43 nucléaire conduit à des anomalies de l’ARN qui code une protéine essentielle à la capacité des neurones à se régénérer leurs axones après une blessure et de garder leur connexion avec les muscle tissue pour contrôler les mouvements.
Dans une nouvelle recherche publiée dans Science, le groupe a découvert les détails derrière ces effets délétères et a développé une approche pour les corriger.
La protéine que les chercheurs ont découverte comme étant la additionally fortement affectée par le TDP-43 est appelée stathmine-2. L’absence de TDP-43 nucléaire conduit à un traitement anormal de l’ARN de stathmine-2, entraînant des niveaux élevés d’ARN de stathmine-2 tronqué non fonctionnel et une perte frappante de protéine de stathmine-2 dans les neurones.
“La perturbation de Stathmin-2 est une anomalie importante observée chez les individuals atteints d’un éventail de maladies neurodégénératives, y compris presque tous les cas de SLA sporadique et familiale, ainsi qu’une grande partie des people atteints de démence”, déclare Clotilde Lagier-Tourenne, MD, PhD, professeur agrégé de neurologie à l’HGM et à la Harvard Health care College.
Dans ce dernier travail, Lagier-Tourenne et ses collaborateurs de l’Université de Californie à San Diego et du Jackson Laboratory ont découvert que le TDP-43 nucléaire bloque certains web sites de l’ARN de la stathmine-2 pour les protéger contre le mauvais traitement (ou en termes procedures, le “mal épissé”. “). Cette defense, essentielle à la production de la protéine stathmine-2 normale, est absente lorsque TDP-43 est localisé de manière aberrante dans le cytoplasme.
Pour restaurer cette safety, les chercheurs, en collaboration avec IONIS Prescribed drugs, ont conçu des oligonucléotides antisens (ASO) – courts, synthétiques, simples brins de matériel génétique pouvant se lier à l’ARN – capables de supprimer l’épissage anormal et de stimuler la stathmine-2 niveaux de protéines dans les neurones humains déficients en TDP-43. Les ASO ont essentiellement repris le rôle du TDP-43 nucléaire en se liant et en protégeant les websites de l’ARN de la stathmine-2.
Enfin, chez les souris dont le gène a été modifié pour contenir un ARN de stathmine-2 anormal, l’injection des ASO dans le liquide cérébral (une approche actuellement utilisée en clinique pour les ASO approuvés) a corrigé le mauvais épissage de l’ARN de stathmine-2 et restauré les niveaux de protéine de stathmine-2..
“Parmi les stratégies translationnelles les in addition prometteuses de la thérapie génique pour les maladies neurodégénératives, les ASO se sont imposées comme une approche thérapeutique viable et prolongeant la vie en corrigeant les défauts mortels d’expression génique ou de traitement de l’ARN. Ce travail démontre l’efficacité in vitro et in vivo des ASO dans la prévention mauvais épissage de la stathmine-2 dans les neurones déficients en TDP-43 », explique Lagier-Tourenne. “Nos prochaines étapes reliable à poursuivre le développement clinique d’ASO ciblant le mauvais traitement de la stathmine-2 dans les protéinopathies TDP-43 et à mener des recherches supplémentaires pour mieux comprendre le rôle de la stathmine-2 dans les neurones.”
Stephen Moore, Jonathan W. Artates, Eitan Acks, I. Sandra Ndayambaje, Ana R. Agra de Almeida Quadros, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Cathleen Lutz et Don W.Cleveland.
Ce travail a été soutenu par le Countrywide Institute of Neurological Problems and Stroke/ les Countrywide Institutes of Wellness, ALS Discovering a Treatment, le Massachusetts Center for Alzheimer Therapeutic Science, le Sean M. Healey & AMG Center for ALS at Mass Basic, U42 Mutant Mouse Source Exploration Heart, Ruth Kirschstein Institutional Nationwide Analysis Support Award, le Packard Centre for ALS Study, l’association ALS, des subventions de développement MDA, la BrightFocus Basis et une subvention de soutien du centre de cancérologie au Jackson Laboratory.
