Les cellules protègent avec zèle l’intégrité de leurs génomes, car les dommages peuvent entraîner le cancer ou la mort cellulaire. Le génome – l’ensemble complet d’ADN d’une cellule – est le in addition vulnérable lorsqu’il est dupliqué avant qu’une cellule ne se divise. Les cellules cancéreuses se divisent constamment, de sorte que leurs génomes sont constamment en threat.
Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Washington à St. Louis ont identifié une voie de signalisation jusque-là inconnue que les cellules utilisent pour protéger leur ADN pendant sa copie. Les résultats, publiés le 24 janvier dans la revue Molecular Mobile, suggèrent que le ciblage de cette voie pourrait potentiellement augmenter la puissance des thérapies anticancéreuses.
“Une cellule qui ne peut pas protéger son génome va mourir”, a déclaré l’auteur principal Zhongsheng You, PhD, professeur de biologie cellulaire et de physiologie. “Cette voie entière que nous avons trouvée existe pour protéger le génome afin que la cellule puisse survivre deal with au strain de réplication. En combinant des inhibiteurs de cette voie avec des médicaments de chimiothérapie qui ciblent le processus de réplication de l’ADN, nous pourrions potentiellement rendre ces médicaments moreover efficaces.”
Le anxiety de réplication se produit lorsque la machinerie de duplication de l’ADN de la cellule rencontre des problèmes pour copier le génome. Certains tronçons d’ADN sont intrinsèquement difficiles à copier, auto ils contiennent de nombreuses séquences répétées. Les facteurs qui endommagent l’ADN, tels que les radiations et les molécules toxiques, provoquent également un worry de réplication, tout comme l’activation des gènes cancérigènes. Des dizaines de médicaments contre le most cancers, y compris des médicaments largement utilisés tels que le cisplatine et la doxorubicine, agissent en endommageant l’ADN et en augmentant le strain de réplication.
Vous étudiez remark les cellules protègent leurs génomes lors de leur duplication. Au début de sa carrière, il a travaillé sur la voie de protection du génome ATR-Chk1 – une voie qui contrôle le cycle de division cellulaire et empêche la machinerie de réplication bloquée d’échouer complètement et de provoquer des ruptures dans l’ADN. Au cours des huit dernières années, lui et son équipe ont minutieusement reconstitué une autre voie de safety du génome jusque-là inconnue. Avec cette nouvelle étude, la dernière pièce du puzzle s’est mise en location.
Le processus qu’ils ont découvert se déroule comme suit : lorsque la machinerie de duplication de l’ADN s’arrête, une protéine appelée Exo1 qui suit normalement derrière la machinerie devient un peu incontrôlable. Le travail d’Exo1 consiste à effectuer un contrôle de la qualité en découpant des morceaux d’ADN mal copiés, mais lorsque la equipment cesse d’avancer, Exo1 commence à couper au hasard, clivant des morceaux d’ADN qui sortent ensuite du noyau et pénètrent dans la partie principale de la cellule. L’ADN ne se trouve pas à l’extérieur du noyau dans des situations normales, sa présence dans la partie principale de la cellule déclenche donc une alarme. En rencontrant un fragment d’ADN, une molécule de capteur déclenche une cascade d’événements moléculaires, y compris la libération de l’ion calcium d’un organite cellulaire connu sous le nom de réticulum endoplasmique, qui à son tour arrête Exo1, l’empêchant de découper davantage le génome. jusqu’à ce que le problème avec les devices puisse être résolu.
Cette étude la as well as récente décrit la découverte de fragments d’ADN comme le sign d’avertissement qui déclenche l’ensemble de la réponse de protection du génome. L’étude a été dirigée par le leading auteur Shan Li, PhD, en tant que chercheur postdoctoral puis chercheur au sein du laboratoire de You. Li est maintenant professeur adjoint à l’École de médecine de l’Université du Zhejiang à Hangzhou, en Chine. Le co-auteur Lingzhen Kong, un étudiant diplômé, a également apporté d’importantes contributions à l’étude.
Au fil des ans, You et ses collègues ont identifié huit facteurs protéiques impliqués dans cette voie de defense du génome. La plupart d’entre eux ont déjà des inhibiteurs en cours de développement qui pourraient être réutilisés pour des études sur le cancer.
“Maintenant que nous avons la voie, nous voulons savoir si elle peut être ciblée pour le traitement du cancer”, a déclaré You. “Les cancers du poumon, de l’ovaire et du sein sont intrinsèquement soumis à un tension de réplication. D’autres cancers sont soumis à un stress de réplication par des médicaments de chimiothérapie. Cette voie protège les cellules du anxiety de réplication, donc si nous pouvions bloquer la voie, cela pourrait améliorer la réponse des sufferers aux thérapies anticancéreuses. ”
Plusieurs des protéines de cette voie jouent également un rôle dans d’autres processus biologiques critiques, notamment l’immunité, le métabolisme et l’autophagie, le processus par lequel les cellules décomposent leurs propres matériaux indésirables.
“L’une des choses les plus excitantes à propos de cette voie est la façon dont elle se croise avec tant d’autres voies”, a déclaré You. “Je me suis concentré sur le cancer, mais une grande partie de cela pourrait également s’appliquer aux maladies vehicle-immunes. Deux des protéines que nous avons identifiées ont été liées à l’activation chronique de la réponse immunitaire et de la maladie car-immune. Nous voulons comprendre la relation entre cette réplication- la voie de réponse au worry et la voie de réponse immunitaire innée. Le travail que nous effectuons est très basique, et c’est tellement excitant de relier les factors entre ces processus fondamentaux et de voir comment ils se rapportent à la santé humaine et à la maladie.