Guillaume Rolland Pendant de nombreuses années, le génome humain a été considéré comme un livre de vie dans lequel des sections d’une grande éloquence et d’une économie d’expression étaient entrecoupées de vastes étendues de charabia. Les sections lisibles contenaient le code de fabrication des protéines cellulaires les autres régions. ont été rejetées comme « ADN indésirable », n’ayant aucun objectif discernable.
La recherche a enseigné aux scientifiques le contraire. Loin d’être une demand inutile, il a été démontré que de nombreuses sections non codantes jouent un rôle clé dans la régulation de l’activité des gènes, en l’augmentant ou en la diminuant selon les besoins. Pour les cancérologues, cela a soulevé des queries en soi : si des mutations dans les régions codantes amènent les cellules à fabriquer des protéines défectueuses, que font les mutations dans les régions non codantes ? Remark une mutation dans l’arrière-pays du génome – dans des zones dépourvues de gènes – contribue-t-elle au cancer ?
Étant donné que les régions non codantes sont impliquées dans la régulation des gènes, les chercheurs ont émis l’hypothèse, naturellement, que les mutations dans ces zones perturbent l’activité des gènes de manière à favoriser le most cancers. Cependant. laissant l’impact biologique des mutations non codantes quelque selected de mystérieux.
Penser localement
Dans un nouvel posting de la revue Nature Genetics, les enquêteurs de Dana-Farber ont fourni une réponse. Ils l’ont fait par l’équivalent scientifique de la pensée locale – en réduisant le champ de leur enquête à l’ADN spécifique dans lequel se produisent les mutations non codantes. Ils ont constaté que dans le nombre écrasant de cas examinés, de telles mutations ont un effet épigénétique, c’est-à-dire qu’elles modifient le degré d’enveloppement de l’ADN à ces endroits. Cela, à son tour, affecte l’ouverture de ces emplacements à la liaison à d’autres sections d’ADN ou à certaines protéines, qui peuvent toutes influencer l’activité des gènes impliqués dans le most cancers.
La découverte révèle, pour la première fois, un mécanisme biologique omniprésent par lequel des mutations non codantes peuvent influencer le risque de cancer. en perturbant ce mécanisme, peuvent réduire la probabilité de développer certains cancers chez les personnes à risque.
“Des études ont identifié un nombre énorme de mutations dans le génome qui sont potentiellement impliquées dans le cancer”, déclare Alexander Gusev, PhD, de Dana-Farber, de l’Eli and Edythe L. Broad Institute et du Brigham and Women’s Medical center, qui a co-écrit le posting avec Dennis Grishin, PhD, de Dana-Farber. “Le défi a été de comprendre la biologie par laquelle ces variants augmentent le risque de most cancers. Notre étude a découvert une partie importante de cette biologie.”
La mutation modifie-t-elle l’expression ?
Pour identifier les mutations héréditaires ou germinales qui augmentent le risque de développer un cancer. ou GWAS. Dans ceux-ci, les chercheurs prélèvent des échantillons de sang de dizaines ou de centaines de milliers de personnes et analysent leurs génomes à la recherche de mutations ou d’autres versions qui sont as well as fréquentes chez les personnes atteintes de cancer que chez celles qui ne sont pas atteintes de la maladie.
Ces exams ont révélé des milliers de mutations de ce form, mais seul un petit pourcentage d’entre elles se trouvent dans des events codantes du génome qui sont relativement faciles à lier au cancer. Le cancer du sein en est un exemple. “Furthermore de 300 mutations associées à un risque accru de la maladie ont été identifiées”, déclare Gusev. “Moins de 10% d’entre eux sont en fait dans les gènes. Le reste se trouve dans des régions” désertiques “et il n’est pas clair remark ils influencent le risque de maladie.”
Pour essayer d’établir ce lien, les chercheurs rassemblent deux ensembles de données : premièrement, les données GWAS montrant des mutations dans un form spécifique de most cancers et deuxièmement, des données sur une autre caractéristique génomique de ce sort de cancer, comme un niveau d’activité anormalement élevé ou faible dans certains gènes. En recherchant des zones de chevauchement entre ces ensembles de données. les chercheurs peuvent déterminer si les mutations correspondent à une augmentation ou à une baisse de l’activité de ces gènes. Si une telle relation existe, cela aiderait à expliquer comment les mutations non codantes peuvent conduire au cancer.
Malgré un investissement massif dans ce kind de recherche, cependant, les études de colocalisation ont révélé très peu de telles correspondances. “Le grand nombre de mutations identifiées par les GWAS n’ont aucun gène colocalisant”, remarque Gusev. “Pour la plupart, les mutations non codantes associées au risque de cancer ne se chevauchent pas avec les changements dans l’expression des gènes documenté dans des ensembles de données publics.”
En regardant moreover près de chez moi
Cet itinéraire semblant de additionally en in addition peu éclairant. as well as fondamentale. Au lieu de partir du principe que les mutations non codantes pourraient influencer l’expression des gènes, ils ont demandé remark ils modifient leur environnement domestique – s’ils affectent l’enroulement de l’ADN dans leur voisinage immédiat.
“Nous avons émis l’hypothèse que si vous examiniez l’effet de ces mutations sur l’épigénétique locale – en particulier, qu’elles provoquent un enroulement in addition serré ou as well as lâche de l’ADN à proximité – nous serions en mesure de détecter des changements qui ne seraient pas évidents dans l’expression. basées sur des études », raconte Gusev.
Leur raisonnement : « Si une mutation a un effet sur la maladie., dit Gusev.
C’est comme si des études antérieures cherchaient à comprendre comment un feu de brousse en Californie pouvait affecter le temps au Colorado, alors que Gusev et Grishin voulaient voir son effet sur la colline où il a commencé.
Pour ce faire, ils ont effectué un style différent d’étude de superposition. Ils ont pris des données GWAS sur les mutations liées au most cancers et des données sur les changements épigénétiques dans sept forms courants de most cancers et ont examiné si – et où – ils se croisaient.
Les résultats contrastent fortement avec ceux des études de colocalisation. “Nous avons constaté que si la plupart des mutations non codantes n’ont pas d’effet sur l’expression des gènes, la plupart d’entre elles ont un impression sur la régulation épigénétique locale”, déclare Gusev. “Nous avons maintenant une explication biologique de base de la façon dont la grande majorité des mutations à risque de most cancers sont potentiellement liées au cancer, alors qu’auparavant aucun mécanisme de ce kind n’était connu.”
les chercheurs ont créé une foundation de données de mutations qui peuvent désormais être liées au risque de most cancers par un mécanisme biologique connu. La base de données peut servir de level de départ pour la recherche de médicaments qui, en ciblant ce mécanisme, peuvent réduire le risque de développer certains cancers.
“Si nous savons, par exemple, qu’un particular facteur de transcription se lie à l’une de ces mutations associées au most cancers, nous pourrons peut-être développer des médicaments ciblant ce facteur, réduisant potentiellement la probabilité que les personnes nées avec cette mutation contractent un most cancers », explique Gusev.
