in

Des chercheurs découvrent une nouvelle stratégie d'anticorps pour désactiver les virus :

Il est largement admis que les anticorps neutralisent les virus en s’accrochant à leur floor et en les empêchant d’infecter les cellules hôtes. Mais de nouvelles recherches révèlent que cette méthode de barrière n’est pas la seule façon dont les anticorps désactivent les virus. Une équipe internationale de chercheurs dirigée par Penn State a découvert que les anticorps déforment également les virus, les empêchant ainsi de se fixer et d’entrer correctement dans les cellules.

“Tout le monde pense que les anticorps se lient aux virus et les empêchent d’entrer dans les cellules – essentiellement les verrouillant”, a déclaré Ganesh Anand, professeur agrégé de chimie à Penn Condition. “Mais nos recherches révèlent pour la première fois que les anticorps peuvent également déformer physiquement les virus, de sorte qu’ils sont incapables de se fixer correctement et d’infecter les cellules hôtes.”

Dans leur étude, publiée en ligne aujourd’hui (30 novembre) dans la revue Mobile, Anand et ses collègues ont étudié les interactions entre l’anticorps monoclonal humain (HMAb) C10 et deux virus pathogènes : le Zika et la dengue. Les anticorps HMAb C10 qu’ils utilisaient avaient auparavant été isolés de individuals infectés par le virus de la dengue et avaient également montré qu’ils neutralisaient le virus Zika.

Les chercheurs ont utilisé une combinaison de strategies, notamment la microscopie électronique cryogénique (cryo-EM) pour visualiser les virus et la spectrométrie de masse par échange hydrogène/deutérium (HDXMS) pour comprendre leur mouvement.

“La cryo-EM implique la congélation éclair d’une resolution contenant des molécules d’intérêt. a expliqué Anand.”

Pour documenter les effets des anticorps sur les virus Zika et de la dengue, l’équipe a collecté des instantanés cryo-EM des virus dans des situations de concentrations croissantes d’anticorps.

En parallèle, l’équipe a appliqué HDXMS, une method dans laquelle des molécules d’intérêt – dans ce cas le virus Zika et de la dengue, ainsi que des anticorps HMAb C10 – sont immergées dans de l’eau lourde. L’eau lourde, a expliqué Anand, a vu ses atomes d’hydrogène remplacés par du deutérium, le cousin isotopique le as well as lourd de l’hydrogène.

“Lorsque vous submergez un virus dans de l’eau lourde, les atomes d’hydrogène à la surface du virus échangent avec du deutérium”, a-t-il déclaré. “Vous pouvez ensuite utiliser la spectrométrie de masse pour mesurer la lourdeur du virus en fonction de cet échange de deutérium. Ce faisant, nous avons observé que le virus de la dengue, mais pas le virus Zika, devenait furthermore lourd avec le deutérium à mesure que davantage d’anticorps étaient ajoutés à la solution. Cela suggère que pour le virus de la dengue, les anticorps déforment le virus et permettent à moreover de deutérium d’entrer. C’est comme si le virus était écrasé et qu’une moreover grande surface était exposée où l’hydrogène peut être échangé contre du deutérium.

En revanche, le virus Zika n’est pas devenu additionally lourd lorsqu’il est placé dans de l’eau lourde, ce qui suggère que sa floor, bien que entièrement occupée par des anticorps, n’est pas déformée par les anticorps.

Anand a expliqué qu’en combinant cryo-EM et HDXMS.

“C’est comme ces flipbooks de dessins animés, où chaque page a une graphic légèrement différente, et quand vous feuilletez le livre, vous voyez un court docket métrage”, a-t-il déclaré. “Imaginez un flipbook avec des dessins d’un cheval de system. Cryo-EM vous montre à quoi ressemble le cheval de course et HDXMS vous montre à quelle vitesse le cheval de course se déplace. Vous avez besoin des deux approaches pour pouvoir décrire un cheval de class en mouvement. Cet ensemble complémentaire d’outils nous a permis de comprendre remark un style d’anticorps affecte différemment deux forms de virus.”

Il a noté que le fait que moreover ils ajoutaient d’anticorps, furthermore les particules du virus de la dengue se déformaient, suggère que la stoechiométrie – la relation entre les quantités de réactifs et de produits avant, pendant et après une réaction chimique – est importante.

“Il ne suffit pas d’avoir des anticorps présents”, a-t-il déclaré. “La quantité d’anticorps que vous ajoutez détermine l’étendue de la neutralisation.”

En fait, l’équipe a découvert que dans des ailments de saturation, dans lesquelles des anticorps étaient ajoutés à des concentrations suffisamment élevées pour remplir tous les emplacements de liaison disponibles sur les virus de la dengue, 60% des surfaces du virus se déformaient. Cette distorsion était suffisante pour protéger les cellules de l’infection.

“Si vous avez suffisamment d’anticorps, ils déformeront suffisamment la particule virale pour qu’elle soit déstabilisée de manière préventive avant même qu’elle n’atteigne ses cellules cibles”, a déclaré Anand.

En effet, lorsque les scientifiques ont incubé les virus de la dengue liés aux anticorps avec des cellules BHK-21, une lignée cellulaire des reins de bébés hamsters souvent utilisée dans la recherche sur les bacterial infections virales, ils ont découvert que 50 à 70 % de cellules en moins étaient infectées.

Anand a expliqué qu’avec certains virus, dont Zika, les anticorps fonctionnent en bloquant les sorties afin que le passager ne puisse pas sortir de la voiture. Nous avons découvert un nouveau mécanisme dans le virus de la dengue par lequel les anticorps totalisent essentiellement la voiture, de sorte qu’elle ne peut même pas se rendre dans une cellule. »

Remark les anticorps déforment-ils les particules du virus de la dengue ?

Anand a expliqué que contrairement au SARS-CoV-2 désormais familier, qui a des protéines de pointe faisant saillie dans toutes les directions, les surfaces du Zika et de la dengue sont une surface in addition lisse avec des pics et des vallées.

Anand a noté que pour le virus de la dengue, les anticorps préfèrent particulièrement se lier aux « pics » connus sous le nom de sommets 5 fois. Une fois que toutes les protéines sur les sommets 5 fois ont été liées, les anticorps se tourneront vers leurs pics favoris – les sommets 3 fois. Enfin, il ne leur reste que les sommets d’ordre 2.

“Les anticorps n’aiment pas les sommets doubles vehicle ils sont très mobiles et difficiles à lier”, a déclaré Anand. “Nous avons découvert qu’une fois que les sommets 5 et 3 fois ont été entièrement liés aux anticorps, si nous ajoutons in addition d’anticorps à la alternative, le virus begin à trembler. Il y a cette compétition entre les anticorps essayant d’entrer et le virus essayant En conséquence, ces anticorps finissent par s’enfouir dans le virus plutôt que de se lier aux sommets doubles, et nous pensons que c’est ce creusement dans la particule virale qui fait trembler et déformer le virus et finalement devenir non- fonctionnel.”

Quelle est la différence entre le Zika et la dengue ?

Anand a expliqué que le Zika est un virus beaucoup additionally stable et moins dynamique que la dengue, qui a beaucoup de pièces mobiles.

“La dengue et le Zika se ressemblent, mais chacun a un effet différent. La dengue a peut-être évolué comme un virus plus cell pour éviter d’être attrapé par des anticorps. Ses pièces mobiles confondent et déstabilisent le système immunitaire. Malheureusement pour la dengue, les anticorps ont a trouvé un moyen de contourner cela en s’enfouissant dans le virus et en le déformant. »

Il semble, a-t-il dit, que le même sort d’anticorps puisse neutraliser le Zika et la dengue de deux manières différentes – l’une où il se lie au virus et le désactive, ce qui est la façon traditionnelle dont nous pensons à l’activité des anticorps, et l’autre où il creuse et déforme le virus.

Et les autres virus ?

Anand a déclaré que la stratégie de distorsion découverte par son équipe peut être utilisée par les anticorps lorsqu’ils sont également confrontés à d’autres styles de virus.

“La dengue n’est qu’un virus modèle que nous avons utilisé dans nos expériences, mais nous pensons que cette stratégie de déstabilisation préventive peut être largement relevant à n’importe quel virus”, a-t-il déclaré. “Il se peut que les anticorps tentent d’abord de neutraliser les virus par la méthode de la barrière et s’ils échouent, ils recourent à la méthode de la distorsion.”

Y a-t-il des apps potentielles des résultats?

Les résultats pourraient être utiles dans la conception d’anticorps thérapeutiques, a déclaré Anand.

« Les anticorps HMAb C10 sont spécifiques des virus de la dengue et du Zika et sont capables de neutraliser les virus Zika et de la dengue de deux manières différentes », a-t-il déclaré. “Mais vous pourriez potentiellement concevoir des thérapies avec les mêmes capacités pour traiter d’autres maladies, telles que COVID-19. En créant une thérapie avec des anticorps qui peuvent à la fois bloquer et déformer les virus, nous pouvons éventuellement obtenir une additionally grande neutralisation.”

Il a ajouté : “Vous ne voulez pas attendre qu’un virus atteigne son tissu cible, donc si vous pouvez introduire un cocktail thérapeutique tel qu’un spray nasal où le virus pénètre d’abord dans le corps, vous pouvez l’empêcher même d’entrer dans le système. En faisant cela, vous pourrez peut-être même utiliser moins d’anticorps, automobile nos recherches montrent qu’il faut moins d’anticorps pour neutraliser un virus grâce à la méthode de distorsion. Vous pouvez en avoir pour votre argent. “

Dans l’ensemble, Anand a souligné que l’importance de l’étude est qu’elle révèle une toute nouvelle stratégie que certains anticorps utilisent pour désactiver certains virus.

“Auparavant, tout ce que nous savions sur les anticorps était qu’ils se lient et neutralisent les virus”, a-t-il déclaré. “Maintenant, nous savons que les anticorps peuvent neutraliser les virus d’au moins deux manières différentes, et peut-être même furthermore. Cette recherche ouvre la porte à une toute nouvelle voie d’exploration.”

D’autres auteurs sur le papier incluent Xin-Xiang Lim, étudiant diplômé Jian Shi, directeur, installation Cryo-EM  et Shee-Mei Lok, professeur à l’Université nationale de Singapour. Les co-auteurs incluent également Bo Shu, chercheur associé Shuijun Zhang, professeur adjoint Aaron W.K. Tan, étudiant diplômé Thiam-Seng Ng, étudiant diplômé Xin-Ni Lim, étudiant diplômé et Valerie Chew, professeure adjointe à la Duke-Countrywide University of Singapore Health-related Faculty. Gavin R. Screaton, chef de la division des sciences médicales de l’Université d’Oxford, est également auteur.

Cette recherche a été soutenue par la National Analysis Basis de Singapour, le ministère de la Santé de Singapour et par Penn Condition.