Les vésicules extracellulaires (VE) – des messagers de taille nanométrique qui voyagent entre les cellules pour fournir des signaux et une cargaison – sont des outils prometteurs pour la prochaine génération de thérapies pour tout, des maladies vehicle-immunes et neurodégénératives au most cancers et aux lésions tissulaires. Il a déjà été démontré que les VE dérivés de cellules souches aident les cellules cardiaques à se rétablir après une crise cardiaque, mais remark ils aident et si l'effet bénéfique est spécifique aux VE dérivés des cellules souches est resté un mystère.




Désormais, des chercheurs de la Harvard John A. Paulson College of Engineering and Applied Sciences (SEAS) ont mis au jour les mécanismes potentiels derrière le pouvoir de guérison des VE et démontré leur capacité non seulement à raviver les cellules après une crise cardiaque, mais aussi à maintenir les cellules en état de fonctionner sans oxygène. lors d'une crise cardiaque. Les chercheurs ont démontré cette fonctionnalité dans les tissus humains à l'aide d'un cœur sur puce avec des capteurs intégrés qui suivaient en continu les contractions du tissu.

Des chercheurs démêlent les mécanismes de guérison des vésicules extracellulaires et démontrent leur pouvoir de guérison sur un cœur sur puce

L'équipe a également démontré que ces voyageurs intercellulaires pouvaient être dérivés de cellules endothéliales, qui tapissent la floor des vaisseaux sanguins et sont plus abondantes et in addition faciles à entretenir que les cellules souches.




La recherche est publiée dans Science Translational Drugs.

« Notre technologie d'organe sur puce a progressé au issue où nous pouvons désormais combattre les cibles médicamenteuses au lieu de lutter contre la conception de la puce », a déclaré Package Parker, professeur de la famille Tarr en bio-ingénierie et physique appliquée à SEAS et auteur principal de l'étude. « Avec cette étude, nous avons imité une maladie humaine sur une puce avec des cellules humaines et développé une nouvelle approche thérapeutique pour la traiter. »

Les crises cardiaques, ou infarctus du myocarde, surviennent lorsque le flux sanguin vers le cœur est bloqué. Bien sûr, la meilleure façon de traiter une crise cardiaque est de rétablir la circulation sanguine, mais ce processus peut en fait causer davantage de dommages aux cellules du cœur. Les lésions dites d'ischémie-reperfusion (IRI) ou de réoxygénation surviennent lorsque l'apport sanguin revient aux tissus après une période de manque d'oxygène.

« La réponse cellulaire à l'IRI implique de multiples mécanismes, tels que la surcharge en calcium et en protons, le strain oxydatif, le dysfonctionnement mitochondrial et plus », a déclaré Moran Yadid, chercheur postdoctoral au SEAS et au Wyss Institute for Biologically Influenced Engineering et leading auteur de l'article. « Cet ensemble complexe de processus pose un défi pour le développement de thérapies efficaces qui peuvent résoudre chacun de ces problèmes. »

C'est là qu'interviennent les VE (EEV) dérivés de l'endothélium. Parce que ces vésicules sont dérivées de tissu vasculaire, qui est uniquement réglé pour détecter le strain hypoxique, les chercheurs ont émis l'hypothèse que la cargaison qu'elles transportaient pourrait fournir une protection directe au muscle mass cardiaque.

Les chercheurs ont cartographié l'ensemble des protéines EEV qui sont ou peuvent être exprimées par les vésicules.

« Étonnamment, même si ces vésicules ne font que cent cinquante nanomètres de diamètre, elles contiennent près de 2 000 protéines différentes », a déclaré Yadid. « Un grand nombre de ces protéines sont liées à des processus métaboliques tels que la respiration, la fonction mitochondriale, la signalisation et l’homéostasie. En d’autres termes, beaucoup de processus liés à la réponse cardiaque au tension. Ainsi, plutôt qu’une molécule thérapeutique, nous pensons que les exosomes contiennent un cocktail de molécules et de protéines qui peuvent, ensemble, aider la cellule à maintenir l'homéostasie, gérer le pressure, modifier l'action métabolique et réduire le nombre de blessures.  »

L'équipe a testé l'effet des EEV sur les tissus cardiaques humains à l'aide du modèle de cœur sur puce développé par le Disease Biophysics Group de SEAS. Les plates-formes d'organes sur puce imitent la composition et la fonction des tissus natifs et permettent aux chercheurs d'observer, en temps réel, les effets des blessures et des traitements dans les tissus humains. Ici, les chercheurs ont simulé un infarctus du myocarde et une réoxygénation sur des puces infusées d'EEV et celles qui ne l'étaient pas.

Les chercheurs ont découvert que dans les tissus traités avec des EEV, les cardiomyocytes pouvaient mieux s'adapter aux ailments de stress et supporter une charge de travail moreover élevée. Les chercheurs ont induit une blessure par trois heures de limitations d'oxygène suivies de 90 minutes de réoxygénation, puis ont mesuré la portion de cellules mortes et la power contractile du tissu. Le tissu cardiaque traité avec des EEV avait deux fois moins de cellules mortes et avait une power contractile quatre fois moreover élevée que le tissu non traité après une blessure.

L'équipe a également découvert que les cardiomyocytes blessés qui avaient été traités avec des EEV présentaient un ensemble de protéines qui était furthermore similaire à celles non blessées que les cellules non traitées. De manière surprenante, l'équipe a également observé que les cellules traitées avec des EEV continuaient à se contracter même sans oxygène.

« Nos résultats indiquent que les EEV pourraient protéger le tissu cardiaque des lésions de réoxygénation en partie en complétant les cellules lésées avec des protéines et des molécules de signalisation qui soutiennent différents processus métaboliques, ouvrant la voie à de nouvelles approches thérapeutiques », a déclaré André G. Kléber, professeur invité de Pathologie à la Harvard Healthcare College et co-auteur de l'étude.

« Les thérapies cellulaires exosomales pourraient être bénéfiques lorsque le modèle traditionnel d'une molécule, une cible ne guérira tout simplement pas la maladie », a déclaré Parker. « Avec les vésicules que nous avons administrées, nous pensons que nous adoptons une approche fusil à pompe pour frapper un réseau de cibles médicamenteuses. Avec notre plate-forme d'organe sur puce, nous serons prêts à utiliser des exosomes synthétiques d'une manière thérapeutique qui pourrait être plus efficace et as well as accessible. fabrication fiable.  »

La recherche a été co-écrite par Johan U. Lind, ancien boursier postdoctoral à SEAS et actuel professeur adjoint à l'Université de Copenhague, Danemark Herdeline Ann M. Ardoña, ancienne boursière postdoctorale à SEAS et actuelle professeure adjointe à l'Université de Californie à Irvine Sean P. Sheehy, Lauren E. Dickinson, Feyisayo Eweje, Maartje M.C. Bastings, Benjamin Pope, Blakely B. O'Connor, Juerg R. Straubhaar et Bogdan Budnik.

Il a été soutenu par le Harvard Materials Study Science and Engineering Centre et la Nationwide Science Foundation sous la subvention DMR-1420570, et le National Center for Advancing Translational Sciences of the NIH sous les numéros de prix UH3TR000522 et 1-UG3-HL-141798-01.