Lacroix Le cerveau est composé de milliards de neurones, des cellules vulnérables qui ont besoin d’un environnement protecteur pour fonctionner correctement. Cet environnement délicat est protégé par 400 miles de système vasculaire spécialisé conçu pour limiter les substances qui entrent en contact avec le cerveau. Cette barrière hémato-encéphalique est essentielle pour protéger l’organe des toxines et des agents pathogènes. Mais dans le contexte d’une maladie neurologique, la barrière “devient votre pire ennemi”, explique Anne Eichmann, PhD, professeure de médecine (cardiologie) et professeure de physiologie cellulaire et moléculaire.
Pendant des années, l’objectif des neuroscientifiques et des biologistes vasculaires a été de trouver la formule magique pour ouvrir et refermer temporairement la barrière pour l’administration de médicaments. Maintenant, l’équipe d’Eichmann a développé un anticorps comme outil pour ouvrir la barrière hémato-encéphalique pendant quelques heures à la fois, permettant l’administration de médicaments à un cerveau malade. L’équipe a publié ses conclusions dans Character Communications le 4 mars.
“C’est la première fois que nous découvrons remark contrôler la barrière hémato-encéphalique avec une molécule”, déclare Eichmann, auteur principal de l’étude.
qui régule un certain nombre de processus cellulaires cruciaux. L’équipe d’Eichmann a cherché à déterminer si cette voie pouvait être modulée pour ouvrir la barrière “à la demande”.
Lorsque Kevin Boyé, associé postdoctoral à Yale et leading auteur de l’étude, a rejoint le laboratoire d’Eichmann en 2017, il a choisi d’étudier une molécule connue sous le nom d’Unc5B. Il a découvert que s’il éliminait ce récepteur chez les souris, elles mourraient au début de leur développement embryonnaire parce que leur système vasculaire ne se formait pas correctement, indiquant qu’il s’agissait d’une molécule importante dans le développement vasculaire. Il a également découvert qu’une protéine connue sous le nom de Claudin5 – qui est importante pour créer les jonctions étroites entre les cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique – était également considérablement réduite. Cela a fait comprendre à l’équipe que le récepteur pouvait jouer un rôle significant dans le maintien de cette barrière.
Il n’y avait auparavant aucun lien connu entre Unc5B et la voie de signalisation Wnt. Grâce à cette nouvelle étude, l’équipe a découvert que le récepteur Unc5B contrôle la voie, fonctionnant comme un régulateur en amont.
Boyé est ensuite allé furthermore loin et a retiré le récepteur chez des souris adultes avec une barrière hémato-encéphalique déjà établie, et a constaté que la barrière restait ouverte en l’absence du récepteur. Ensuite, il a voulu déterminer quels ligands – qui se lient aux récepteurs et envoient des signaux entre ou à l’intérieur des cellules – étaient responsables de l’effet barrière. Il a découvert qu’un ligand, la nétrine-1, provoquait également un défaut de la barrière sanguine lorsqu’il était retiré.
Ensuite, l’équipe a développé un anticorps qui pourrait empêcher la nétrine-1 de se lier à son récepteur. Lors de l’injection de l’anticorps, l’équipe a pu perturber la voie de signalisation Wnt, provoquant l’ouverture temporaire de la barrière hémato-encéphalique à la demande.
“Ce fut un voyage assez fascinant, en particulier le développement de nos anticorps bloquants”, déclare Boyé. “Et pour voir que nous pouvons ouvrir la barrière hémato-encéphalique d’une manière très sensible au temps pour favoriser l’administration de médicaments.”
Étant donné que la barrière hémato-encéphalique bloque l’entrée de toutes les petites molécules sauf un petit sous-ensemble, les maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques, les tumeurs cérébrales et la dépression sont extrêmement difficiles à traiter. Le contrôle de la barrière sera utile pour les futures entreprises d’administration de médicaments. L’équipe n’a pas encore identifié de troubles potentielles, mais prévoit d’évaluer l’efficacité et la toxicité potentielle de l’anticorps dans des recherches ultérieures.
“Cela ouvre la voie à des recherches fondamentales moreover intéressantes sur la façon dont le corps construit une barrière aussi étroite pour protéger ses neurones et comment il peut être manipulé à des fins d’administration de médicaments”, explique Eichmann. “Et puis, il est également attainable de l’utiliser comme plate-forme d’administration de médicaments pour pénétrer dans le cerveau.”
Dans de futures études.
