Certaines maladies présentent un biais sexuel clair, se produisant plus souvent, frappant plus fort ou provoquant différents symptômes chez les hommes ou les femmes.



Par exemple, les conditions auto-immunes du lupus et du syndrome de Sjögren touchent neuf fois plus de femmes que d’hommes, tandis que la schizophrénie affecte plus d’hommes et tend à provoquer des symptômes plus graves chez les hommes que chez les femmes.

De même, les premiers rapports suggèrent que malgré des taux d’infection similaires, les hommes meurent plus souvent du COVID-19 que les femmes, comme cela s’est produit lors de précédentes flambées de maladies apparentées SRAS et MERS.



Pendant des décennies, les scientifiques ont essayé de déterminer pourquoi certaines maladies ont un biais sexuel inattendu. Le comportement peut jouer un rôle, mais cela n’explique qu’une partie du puzzle. Les hormones sont couramment invoquées, mais la manière exacte dont elles contribuent à la disparité n’est pas claire. Quant aux gènes, peu ou pas de réponses ont été trouvées sur les chromosomes sexuels X et Y pour la plupart des maladies.

Maintenant, les travaux menés par des chercheurs de l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School et du Broad Institute of MIT et Harvard fournissent une explication génétique claire derrière le biais sexuel observé dans certaines de ces maladies.

Les résultats de l’équipe, rapportés le 11 mai dans Nature, suggèrent qu’une plus grande abondance d’une protéine immunitaire chez les hommes protège contre le lupus et Sjögren mais augmente la vulnérabilité à la schizophrénie.

La protéine, appelée composant complémentaire 4 (C4) et produite par le gène C4, marque les débris cellulaires pour une élimination rapide par les cellules immunitaires.

Les principales conclusions de l’équipe:

  • Quel que soit le sexe, la variation naturelle du nombre et du type de gènes C4 contenus dans l’ADN des individus constitue le plus grand facteur de risque génétique commun pour développer ces trois maladies. Les personnes possédant le plus de gènes C4 étaient sept fois moins susceptibles de développer un lupus érythémateux systémique, une maladie auto-immune qui peut aller de légère à menaçant le pronostic vital, et 16 fois moins susceptibles de développer le syndrome de Sjögren primaire, un syndrome auto-immun systémique caractérisé par des yeux secs et bouche sèche, que celles avec le moins de gènes C4. Inversement, ceux avec le plus de gènes C4 étaient 1,6 fois plus susceptibles de développer la schizophrénie neuropsychiatrique
  • Même chez les personnes ayant des profils de gènes du complément similaires, les gènes produisent plus de protéines chez les hommes que chez les femmes, ce qui biaise davantage la sensibilité et la protection contre les maladies

« Le sexe agit comme une lentille qui amplifie les effets de la variation génétique », a déclaré le premier auteur de l’étude, Nolan Kamitaki, chercheur associé en génétique au laboratoire de Steven McCarroll au HMS and the Broad.

« Nous connaissons tous des maladies que les femmes ou les hommes contractent beaucoup plus, mais nous ne savons pas pourquoi », a déclaré Steven McCarroll, professeur de sciences biomédicales et de génétique Dorothy et Milton Flier au HMS et directeur de la neurobiologie génomique au Centre Stanley pour la recherche psychiatrique au sens large. « Ce travail est passionnant car il nous donne l’un de nos premiers contacts avec la biologie. »

McCarroll est co-auteur principal de l’étude avec Timothy Vyse du King’s College de Londres.

Bien que la variation du C4 semble contribuer fortement au risque de maladie, ce n’est qu’un des nombreux facteurs génétiques et environnementaux qui influencent le développement de la maladie.

Les résultats de l’étude éclairent le développement en cours de médicaments qui modulent le système du complément, ont déclaré les auteurs.

« Par exemple, les chercheurs devront s’assurer que les médicaments qui atténuent le système du complément n’augmentent pas involontairement le risque de maladie auto-immune », a déclaré McCarroll. « Les scientifiques devront également envisager la possibilité que ces médicaments puissent être différentiellement utiles chez les patients masculins et féminins. »

À un niveau plus large, le travail offre une base plus solide pour comprendre la variation du sexe dans la maladie que ce qui était disponible auparavant.

« Il est utile de pouvoir penser à la biologie des maladies sexistes en termes de molécules spécifiques, au-delà des vagues références aux » hormones « , a déclaré McCarroll. « Nous réalisons maintenant que le système du complément façonne la vulnérabilité à une grande variété de maladies. »

Balayeuse de cellules

En 2016, des chercheurs dirigés par Aswin Sekar, un ancien membre du laboratoire McCarroll qui est co-auteur de la nouvelle étude, ont fait la une des journaux internationaux lorsqu’ils ont révélé que des variantes spécifiques du gène C4 sous-tendent le plus grand facteur de risque génétique commun pour développer la schizophrénie.

Les nouveaux travaux suggèrent que les gènes C4 confèrent à la fois un avantage et un inconvénient aux porteurs, tout comme la variante du gène qui cause la drépanocytose protège également les gens contre le paludisme.

« Les variantes du gène C4 s’accompagnent de ce yin et yang d’une vulnérabilité accrue et réduite dans différents systèmes d’organes », a déclaré McCarroll.

Les résultats, lorsqu’ils sont combinés avec des aperçus de travaux antérieurs, offrent un aperçu de ce qui peut se produire au niveau moléculaire.

Lorsque les cellules sont blessées, que ce soit à cause d’un coup de soleil ou d’une infection, elles fuient leur contenu dans les tissus environnants. Les cellules du système immunitaire adaptatif, qui se spécialisent dans la reconnaissance de molécules inconnues autour des cellules en détresse, repèrent les débris des noyaux cellulaires. Si ces cellules immunitaires confondent le flotsam avec un pathogène envahissant, elles peuvent déclencher une attaque contre du matériel qui n’est pas du tout étranger – l’essence de l’auto-immunité.

Les chercheurs pensent que les protéines du complément aident à marquer ces molécules qui ont fui comme des déchets, de sorte qu’elles sont rapidement éliminées par d’autres cellules, avant que le système immunitaire adaptatif n’y prête trop d’attention. Chez les personnes ayant des niveaux inférieurs de protéines du complément, cependant, les débris non collectés persistent plus longtemps et les cellules immunitaires adaptatives peuvent devenir confuses pour agir comme si les débris étaient eux-mêmes la cause du problème.

Dans le cadre de la nouvelle étude, Kamitaki et ses collègues ont mesuré les niveaux de protéines du complément dans le liquide céphalorachidien de 589 personnes et le plasma sanguin de 1 844 personnes. Ils ont constaté que les échantillons provenant de femmes âgées de 20 à 50 ans contenaient beaucoup moins de protéines du complément – y compris non seulement C4 mais aussi C3, qui active C4 – que les échantillons provenant d’hommes du même âge.

C’est la même tranche d’âge dans laquelle les vulnérabilités du lupus, de Sjögren et de la schizophrénie diffèrent selon le sexe, a déclaré Kamitaki.

Les résultats concordent avec les observations antérieures d’autres groupes selon lesquelles le lupus sévère à début précoce est parfois associé à un manque total de protéines du complément, que les poussées de lupus peuvent être liées à des baisses des niveaux de protéines du complément et qu’une variante génétique commune associée au lupus affecte le récepteur C3.

« Il y avait tous ces indices médicaux », a déclaré McCarroll. « La génétique humaine aide à rassembler ces indices. »

Deux saveurs

La majeure partie des résultats provient d’analyses de génomes entiers de 1 265 personnes et de données de polymorphisme nucléotidique unique (SNP) de 6 700 personnes atteintes de lupus et de 11 500 témoins.

Les gènes et les protéines C4 sont de deux types, C4A et C4B. Les chercheurs ont découvert qu’avoir plus de copies du gène C4A et des niveaux plus élevés de protéines C4A était associé à une plus grande protection contre le lupus et Sjögren, tandis que les gènes C4B avaient un effet significatif mais plus modeste. D’un autre côté, le C4A était lié à un risque accru de schizophrénie, tandis que le C4B n’avait aucun effet sur cette maladie.

Chez les hommes, les combinaisons courantes de C4A et C4B ont produit une plage de risque de lupus de 14 fois et une plage de risque de 31 fois pour Sjögren, comparativement à seulement 6 et 15 fois chez les femmes, respectivement.

Les chercheurs ne s’attendaient pas à ce que les effets des gènes soient si forts.

« Les effets génétiques importants ont tendance à provenir de variantes rares, tandis que les variantes génétiques courantes ont généralement de petits effets », a déclaré McCarroll. « Les variantes du gène C4 sont courantes, mais elles ont un impact considérable sur le lupus et celui de Sjögren. »

Pourtant, les gènes du complément ne racontent pas toute l’histoire du lupus, du risque de Sjögren ou de la schizophrénie, dont aucun n’est entièrement causé par la génétique.

« Le système du complément contribue au biais sexuel, mais ce n’est que l’un des nombreux contributeurs génétiques et environnementaux », a déclaré Kamitaki.

Réponses de la diversité

Les gènes du complément et une autre famille de gènes liés au système immunitaire, appelés antigènes leucocytaires humains ou gènes HLA, sont disséminés dans le même tronçon complexe du génome humain. Il a été démontré que les variantes HLA augmentent le risque de développer d’autres maladies auto-immunes, y compris le diabète de type 1, la maladie cœliaque et la polyarthrite rhumatoïde, et les chercheurs pensaient depuis longtemps que quelque chose de similaire se produisait avec le lupus et Sjögren.

Le coupable, cependant, est resté obstinément difficile à cerner, car des variantes spécifiques des gènes HLA et des gènes C4 semblaient toujours apparaître ensemble chez les mêmes personnes.

Kamitaki et ses collègues ont surmonté cet obstacle en analysant l’ADN d’une cohorte de plusieurs milliers de chercheurs afro-américains. L’ADN des participants contenait beaucoup plus de recombinaisons entre le complément et les gènes HLA, permettant aux chercheurs de finalement décortiquer les contributions des gènes.

« Il est devenu très clair quel gène était responsable », a déclaré McCarroll. « C’était un véritable cadeau pour la science de la part des participants à la recherche afro-américaine. La question était restée sans réponse depuis des décennies. »

La découverte fournit une preuve supplémentaire que le domaine de la génétique bénéficierait de la diversification des populations qu’il étudie, a déclaré McCarroll.

« Cela aidera vraiment la génétique à s’étendre plus fortement au-delà des ancêtres européens et à apprendre des variations génétiques et des ancêtres partout dans le monde », a-t-il déclaré.

La variation de C4 pourrait contribuer à des vulnérabilités fondées sur le sexe dans d’autres maladies non encore analysées, ont déclaré les auteurs. Il n’est pas encore clair si C4 se rapporte au biais sexuel observé dans COVID-19.

« Nous ne connaissons pas encore le mécanisme pour expliquer pourquoi les hommes semblent devenir plus malades à cause de COVID-19 », a déclaré McCarroll. « Les molécules de complément sont potentiellement importantes dans toute condition immunitaire ou inflammatoire, et dans COVID-19, il semble que la réponse immunitaire puisse faire partie d’une spirale descendante chez certains patients. Mais nous ne connaissons pas encore les détails clés. »

Il reste également à voir comment les effets différents des gènes du complément s’appliquent aux personnes présentant des traits intersexes, également connus sous le nom de troubles ou de différences de développement sexuel, qui ne correspondent pas toujours aux définitions génétiques ou biologiques des hommes et des femmes.

« C’est important de comprendre », a déclaré McCarroll.

Ce travail a été soutenu par les National Institutes of Health / National Human Genome Research Institute (subvention HG006855), NIH / National Institute of Mental Health (subventions MH112491, MH105641 et MH105653), Stanley Center et National Institute for Health Research Biomedical Research Center à Guy’s and St Thomas ‘NHS Foundation Trust and King’s College London.

L’étude comprenait la participation du groupe de travail sur la schizophrénie du Psychiatric Genomics Consortium.