Toute tumeur donnée est composée d’une multitude de styles de cellules qui peuvent chacune se présenter ou se comporter différemment de ses voisines. Un nouveau corpus de recherche suggère que ces différences peuvent influencer la development de la maladie ou la façon dont une tumeur répond aux médicaments.




Maintenant, une nouvelle étude menée par des scientifiques de la Harvard Clinical College montre qu’une telle diversité cellulaire peut également jouer un rôle essentiel dans la capacité d’un most cancers à envahir des web sites distants dans tout le corps, un processus connu sous le nom de métastase.

Des chercheurs identifient un mécanisme jusqu'alors inconnu qui alimente la propagation du most cancers

La recherche, menée chez la souris et publiée dans Nature Communications, identifie une conversation transitoire et coopérative entre les cellules cancéreuses de l’ovaire qui permet à des cellules tumorales autrement non métastatiques de métastaser.


L’équipe a isolé des sous-populations de cellules de tumeurs ovariennes humaines et a constaté qu’aucune d’entre elles n’avait la capacité de former seule des tumeurs métastatiques. Mais lorsque certaines sous-populations se mélangeaient, une conversation biochimique coopérative entre les cellules agissait comme un interrupteur qui déclenchait des métastases.

Les résultats mettent en lumière un nouveau mécanisme qui favorise la propagation de la tumeur et ouvre de nouvelles voies d’étude pour prévenir ou concevoir des traitements ciblés contre l’une des caractéristiques les additionally mortelles du most cancers.

« La diaphonie entre des cellules autrement inoffensives au sein d’une tumeur peut jouer un rôle clé dans la détermination de la capacité métastatique d’un most cancers », a déclaré Joan Brugge, auteur principal de l’étude, professeur de biologie cellulaire Louise Foote Pfeiffer à l’Institut Blavatnik du HMS.

« Ce mécanisme doit être pris en compte dans les attempts visant à identifier des cibles thérapeutiques pertinentes pour le défi extrêmement difficile du blocage des métastases », a déclaré Brugge, également codirecteur du Ludwig Middle à Harvard.

Alors que les scientifiques s’efforcent de mieux comprendre le rôle de la diversité cellulaire au sein des tumeurs, des preuves indiquent que les cellules peuvent coopérer pour augmenter les taux de croissance et de propagation. Les détails sur la façon dont cela se produit, cependant, étaient restés jusqu’ici peu clairs.

Pour enquêter, Brugge et ses collègues, dirigés par le leading auteur Suha Naffar-Abu Amara, chercheur au HMS en biologie cellulaire, ont étudié les caractéristiques d’individus et de mélanges de sous-populations de cellules cancéreuses prélevées sur la même tumeur.

Ils se sont concentrés sur une lignée cellulaire dérivée du most cancers de l’ovaire humain, qui était connue pour previous des tumeurs métastatiques lorsqu’elle était transplantée chez des souris. L’équipe a isolé de nombreuses cellules individuelles et a développé chaque cellule en une inhabitants de clones identiques. Sur la base des différences de forme et de croissance des cellules, ils ont sélectionné 11 de ces populations à étudier.

Travail d’équipe transitoire

Lorsque l’équipe a injecté un mélange des 11 populations clonales dans les abdomens des souris, ils ont observé une croissance robuste et la development de tumeurs solides métastatiques sur différents organes comme prévu.

Cependant, lorsque chaque populace a été injectée individuellement, un seul clone, appelé CL31, a présenté une croissance significative. Les autres ont stagné, diminué en nombre ou sont morts complètement.

De façon remarquable, aucun des clones, y compris CL31, n’était able de previous seul des tumeurs métastatiques solides.

« Tous les clones, sauf un, sont morts lorsqu’ils ont été injectés individuellement, et le seul moyen d’obtenir des métastases était de mélanger les populations », a déclaré Brugge. « Nous n’avions aucune idée que nous observerions ce que nous faisions, et c’est le phénomène qui nous a poussés pendant des années à mieux comprendre. »

Pour identifier remark les cellules cancéreuses mixtes ont conduit à la propagation de la tumeur alors que les sous-populations individuelles ne l’ont pas fait, l’équipe a marqué chaque clone avec un code-barres ADN special et a examiné la composition des tumeurs métastatiques.

Au départ, les 11 clones étaient présents à peu près au même nombre après la transplantation chez la souris. Mais après quelques semaines, moreover de 80% des cellules étaient des clones CL31. À la semaine 10, des tumeurs métastatiques s’étaient formées et étaient presque entièrement composées de CL31. Cette découverte, couplée à des expériences supplémentaires, a fourni des preuves solides que les interactions entre les populations clonales permettaient en quelque sorte aux cellules CL31 de devenir métastatiques.

Les analyses génétiques ont révélé que les cellules CL31 possédaient exclusivement des niveaux amplifiés du gène ERBB2, qui code pour un facteur de croissance appelé HER2 qui a été impliqué dans certains kinds de cancer du sein. Notamment, lorsque la tumeur d’origine a été analysée génétiquement en vrac, les chercheurs ont vu de petites populations de cellules avec ERBB2 amplifié, confirmant que l’approche de clonage unicellulaire a réussi à identifier les cellules rares de la tumeur d’origine.

À la recherche de facteurs qui activent ERBB2 dans les cellules CL31, les chercheurs se sont concentrés sur une protéine de signalisation appelée amphiréguline, qui se trouve en quantités élevées dans les cancers de l’ovaire avancés et a été associée à un mauvais pronostic.

L’équipe a identifié une populace clonale spécifique qui exprime des niveaux élevés d’amphiréguline. Lorsqu’il est injecté avec CL31, le mélange de ces deux sous-populations cellulaires était suffisant pour provoquer des métastases. Cette interaction coopérative impliquant l’amphiréguline a aidé CL31 à envahir et à coloniser d’autres organes. Mais ce travail d’équipe n’a été que temporaire, le CL31 devançant bientôt son partenaire. Après quelques semaines, seules les cellules CL31 restaient dans les tumeurs.

D’autres expériences ont révélé que l’exposition à l’amphiréguline pendant une courte période seulement après l’injection du CL31 est suffisante pour agir comme un interrupteur qui permet au CL31 de previous des tumeurs métastatiques.

« Identifier le mécanisme moléculaire sous-jacent à la coopération clonale était un défi », a déclaré Naffar-Abu Amara. « De nombreuses hypothèses de travail ont surgi et sont mortes, mais finalement des pièces du puzzle ont commencé à se mettre en position. Regarder les éléments de foundation s’aligner a été une section très excitante et satisfaisante de notre recherche. »

Longue route

L’identification de ce mécanisme jusqu’alors inconnu à l’origine des métastases ouvre désormais de nouvelles pistes d’étude pour mieux comprendre le processus et trouver de nouvelles approches pour le contrôler, ont déclaré les auteurs.

L’équipe a mené des expériences qui ont montré que le blocage de la capacité des cellules CL31 à reconnaître l’amphiréguline pouvait interférer avec la development de tumeurs métastatiques solides. Cependant, selon Brugge et ses collègues, il faut répondre à une myriade de issues avant que des applications cliniques potentielles puissent être envisagées.

Les résultats de l’étude étaient basés sur des modèles de cellules et de souris, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer si le mécanisme est similaire chez l’homme. Contrairement à la plupart des autres cancers, les cellules cancéreuses de l’ovaire se développent et se propagent dans le liquide de la cavité abdominale, formant des tumeurs métastatiques solides à la surface de sites tels que le diaphragme et le pancréas. Des études supplémentaires sont nécessaires pour révéler si des mécanismes similaires jouent un rôle dans les cancers qui se propagent dans le sang ou les systèmes lymphatiques.

Les résultats éclairent également les attempts visant à mieux comprendre les comportements et les interactions des différents types de cellules au sein des tumeurs, selon les auteurs. Ces dynamiques sont de in addition en furthermore impliquées comme une result in de sensibilité imprévisible aux médicaments, de résistance aux médicaments et de propriétés telles que les métastases. Les métastases du most cancers de l’ovaire offrent donc un modèle intrigant pour étudier la dynamique évolutive de la coopération entre les cellules cancéreuses, ont écrit les auteurs.

De additionally, l’étude achieved en évidence l’importance des modèles animaux dans l’étude du cancer. En règle générale, la recherche sur les métastases implique des comparaisons entre la tumeur primaire et une tumeur métastatique, ce qui peut omettre des informations sur les interactions sensibles au temps.

« Parce que cette interaction était transitoire, les approches typical de comparaison des tumeurs primaires et métastatiques ne sont pas réalisables », a déclaré Brugge. « Nous serions aveugles à ce style de mécanisme sans utiliser des modèles animaux et des populations clonales individuelles de cellules. »

Les autres auteurs de l’étude comprennent Hendrik Kuiken, Laura Selfors, Timothy Butler, Marco Leung, Cheuk Leung, Elaine Kuhn, Teodora Kolarova, Carina Hage, Kripa Ganesh, Richard Panayiotou, Rosemary Foster, Bo Rueda, Athena Aktipis, Paul Spellman, Tan Ince, Joanne Xiu, Matthew Oberley, Zoran Gatalica, Nicholas Navin, Gordon Mills et Rodrick Bronson.

L’étude a été soutenue par le Countrywide Cancer Institute (subvention CA181543), le Dr Miriam et Sheldon G.Adelson Professional medical Research Basis, MD Anderson (subventions R50 CA221675, R33CA214310 et OC130649), le Knight Cancer Institute et le Nationwide Institute of Neurological Issues et Program (accorde NS072030, 5T32GM07133 et 129098-RSG-16-092-01-TBG).