Marie Leroy
Dans ce qui pourrait s’avérer être une pièce manquante depuis longtemps dans le puzzle du most cancers du sein, les chercheurs de la Harvard Health care School ont identifié la bougie d’allumage moléculaire qui déclenche des cas de la maladie actuellement inexpliqués par le modèle classique de développement du cancer du sein.
Un rapport sur les travaux de l’équipe est publié le 17 mai dans Nature.
“Nous avons identifié ce que nous croyons être le déclencheur moléculaire initial qui initie une cascade aboutissant au développement de tumeurs mammaires dans un sous-ensemble de cancers du sein provoqués par les œstrogènes”, a déclaré le chercheur principal de l’étude Peter Park, professeur d’informatique biomédicale à l’Institut Blavatnik à HMS.
Les chercheurs ont déclaré que jusqu’à un tiers des cas de most cancers du sein pourraient survenir grâce au mécanisme nouvellement identifié.
L’étude montre également que l’œstrogène, une hormone sexuelle, est à l’origine de ce dysfonctionnement moléculaire, car il altère directement l’ADN d’une cellule.
La plupart des cancers du sein, mais pas tous, sont alimentés par des fluctuations hormonales. L’opinion dominante sur le rôle de l’œstrogène dans le most cancers du sein est qu’il agit comme un catalyseur de la croissance du cancer auto il stimule la division et la prolifération du tissu mammaire, un processus qui comporte le risque de mutations cancérigènes. Le nouveau travail, cependant, montre que l’œstrogène provoque des méfaits d’une manière beaucoup additionally directe.
“Notre travail démontre que l’œstrogène peut induire directement des réarrangements génomiques qui conduisent au cancer, de sorte que son rôle dans le développement du cancer du sein est à la fois celui d’un catalyseur et d’une bring about”, a déclaré le leading auteur de l’étude, Jake Lee, ancien chercheur au laboratoire Park qui est maintenant chercheur en oncologie médicale au Memorial Sloan Kettering Cancer Centre.
Bien que les travaux n’aient pas d’implications immédiates pour la thérapie, ils pourraient éclairer la conception de checks capables de suivre la réponse au traitement et pourraient aider les médecins à détecter le retour des tumeurs chez les patientes ayant des antécédents de certains cancers du sein.
Naissance d’une cellule cancéreuse
Le corps humain est composé de centaines de billions de cellules. La plupart de ces cellules se divisent et se répliquent constamment, un processus qui soutient la fonction des organes jour après jour, tout au lengthy de la vie.
À chaque division, une cellule fait une copie de ses chromosomes – des faisceaux d’ADN étroitement compressés – dans une nouvelle cellule. Mais ce processus tourne parfois mal et l’ADN peut se casser. Dans la plupart des cas, ces cassures de l’ADN sont rapidement réparées par la machinerie moléculaire qui protège l’intégrité du génome. Cependant, de temps en temps, la réparation de l’ADN brisé est bâclée, ce qui fait que les chromosomes sont égarés ou brouillés à l’intérieur d’une cellule.
De nombreux cancers humains surviennent de cette manière lors de la division cellulaire, lorsque les chromosomes se réarrangent et réveillent des gènes cancéreux dormants qui peuvent déclencher la croissance tumorale.
Un tel brouillage chromosomique peut se produire lorsqu’un chromosome se casse, et une deuxième copie du chromosome cassé est faite avant que la rupture ne soit réparée.
Ensuite, dans ce qui finit par être une tentative de réparation bâclée, l’extrémité cassée d’un chromosome est fusionnée à l’extrémité cassée de sa copie sœur plutôt qu’à son partenaire d’origine. La nouvelle structure qui en résulte est un chromosome difforme et défectueux.
Au cours de la division cellulaire suivante, le chromosome déformé est étiré entre les deux cellules filles émergentes et le “pont” chromosomique se rompt, laissant derrière lui des fragments brisés qui contiennent des gènes cancéreux pour se multiplier et s’activer.
Certains cancers humains, y compris certains cancers du sein, surviennent lorsque les chromosomes d’une cellule sont réarrangés de cette manière. Ce dysfonctionnement a été décrit pour la première fois dans les années 1930 par Barbara McClintock, qui a ensuite remporté le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1983.
Les authorities en cancérologie peuvent souvent identifier cette aberration particulière dans des échantillons de tumeurs en utilisant le séquençage génomique. Pourtant, une partie des cas de cancer du sein n’héberge pas ce schéma mutationnel, ce qui soulève la question : qu’est-ce qui cause ces tumeurs ?
Ce sont les cas “froids” qui ont intrigué les auteurs de l’étude Park et Lee. À la recherche de réponses, ils ont analysé les génomes de 780 cancers du sein obtenus auprès de individuals diagnostiqués avec la maladie. Ils s’attendaient à trouver le désordre chromosomique classique dans la plupart des échantillons de tumeurs, mais de nombreuses cellules tumorales ne portaient aucune trace de ce modèle moléculaire classique.
Au lieu du chromosome one of a kind classique difforme et mal rafistolé, ils ont vu que deux chromosomes avaient fusionné, de façon suspecte près des «points chauds» où se trouvent les gènes du cancer.
Tout comme dans le modèle de McClintock, ces chromosomes réarrangés avaient formé des ponts, sauf que dans ce cas, le pont contenait deux chromosomes différents. Ce modèle distinctif était présent dans un tiers (244) des tumeurs dans leur analyse.
Lee et Park ont réalisé qu’ils étaient tombés sur un nouveau mécanisme par lequel un chromosome “défiguré” est généré puis fracturé pour alimenter les mystérieux cas de most cancers du sein.
Un nouveau rôle pour les œstrogènes dans le most cancers du sein ?
Lorsque les chercheurs ont zoomé sur les details chauds de l’activation des gènes du most cancers, ils ont remarqué que ces zones étaient curieusement proches des zones de liaison aux œstrogènes sur l’ADN.
Les récepteurs des œstrogènes sont connus pour se lier à certaines régions du génome lorsqu’une cellule est stimulée par les œstrogènes. Les chercheurs ont découvert que ces web sites de liaison aux œstrogènes se trouvaient souvent à côté des zones où se produisaient les premières cassures de l’ADN.
Cela offrait un indice solide que l’œstrogène pourrait être impliqué d’une manière ou d’une autre dans le remaniement génomique qui a donné lieu à l’activation des gènes du cancer.
Lee et Park ont suivi cet indice en menant des expériences avec des cellules cancéreuses du sein dans un plat. Ils ont exposé les cellules à l’œstrogène, puis ont utilisé l’édition de gènes CRISPR pour couper l’ADN des cellules.
Au fur et à mesure que les cellules réparaient leur ADN brisé, elles ont initié une chaîne de réparation qui a abouti au même réarrangement génomique que Lee et Park avaient découvert dans leurs analyses génomiques.
L’œstrogène est déjà connu pour alimenter la croissance du most cancers du sein en favorisant la prolifération des cellules mammaires. Cependant, les nouvelles observations jettent cette hormone sous un jour différent.
Ils montrent que l’œstrogène est un personnage additionally central dans la genèse du cancer car il modifie directement la façon dont les cellules réparent leur ADN.
Les résultats suggèrent que les médicaments supprimant les œstrogènes tels que le tamoxifène – souvent administrés aux patientes atteintes d’un most cancers du sein pour prévenir la récurrence de la maladie – agissent de manière moreover directe que la uncomplicated réduction de la prolifération des cellules mammaires.
“À la lumière de nos résultats, nous proposons que ces médicaments puissent également empêcher les œstrogènes d’initier des réarrangements génomiques cancérigènes dans les cellules, en plus de supprimer la prolifération des cellules mammaires”, a déclaré Lee.
L’étude pourrait conduire à l’amélioration des checks de dépistage du most cancers du sein. Par exemple, la détection de l’empreinte génomique du réarrangement chromosomique pourrait alerter les oncologues que la maladie d’un affected individual revient, a déclaré Lee.
Une approche similaire pour suivre la rechute de la maladie et la réponse au traitement est déjà largement utilisée dans les cancers qui hébergent des translocations chromosomiques critiques, y compris certains forms de leucémies.
Furthermore largement, les travaux soulignent la valeur du séquençage de l’ADN et de l’analyse minutieuse des données pour approfondir la biologie du développement du cancer, ont déclaré les chercheurs.
“Tout a commencé par une seule observation. Nous avons remarqué que le modèle complexe de mutations que nous voyons dans les données de séquençage du génome ne peut pas être expliqué par le modèle des manuels”, a déclaré Park. “Mais maintenant que nous avons assemblé le puzzle, les motifs ont tous un sens à la lumière du nouveau modèle. C’est extrêmement gratifiant.”
