Le SRAS-CoV-2, le coronavirus Ă  l’origine de la pandĂ©mie mondiale de COVID-19, utilise une protĂ©ine appelĂ©e polymĂ©rase pour rĂ©pliquer son gĂ©nome Ă  l’intĂ©rieur des cellules humaines infectĂ©es. L’arrĂȘt de la rĂ©action de polymĂ©rase arrĂȘtera la croissance du coronavirus, conduisant Ă  son Ă©radication par le systĂšme immunitaire de l’hĂŽte humain.

Des chercheurs de Columbia Engineering et de l’UniversitĂ© du Wisconsin-Madison ont identifiĂ© une bibliothĂšque de molĂ©cules qui arrĂȘtent la rĂ©action de polymĂ©rase SARS-CoV-2, une Ă©tape clĂ© qui Ă©tablit le potentiel de ces molĂ©cules en tant que composĂ©s de plomb Ă  modifier davantage pour le dĂ©veloppement de ThĂ©rapie COVID-19. Cinq de ces molĂ©cules sont dĂ©jĂ  approuvĂ©es par la Food and drug administration pour le traitement d’autres bacterial infections virales, notamment le VIH / sida, le cytomĂ©galovirus et l’hĂ©patite B.La nouvelle Ă©tude a Ă©tĂ© publiĂ©e le 18 juin 2020 dans Antiviral Exploration.

Des chercheurs identifient plusieurs molĂ©cules qui arrĂȘtent la rĂ©action de polymĂ©rase du SRAS-Cov-2

L’Ă©quipe de Columbia a initialement estimĂ© que le triphosphate actif du sofosbuvir, un mĂ©dicament contre l’hĂ©patite C, et son dĂ©rivĂ©, pouvait agir comme un inhibiteur potentiel de la polymĂ©rase du SRAS-CoV-2, sur la base de l’analyse de leurs propriĂ©tĂ©s molĂ©culaires et des besoins de rĂ©plication du virus de l’hĂ©patite C. et les coronavirus. Sous la direction de Jingyue Ju, Samuel Ruben-Peter G.Viele professeur de gĂ©nie, professeur de gĂ©nie chimique et de pharmacologie et directeur du Centre for Genome Engineering & Biomolecular Engineering de Columbia University, ils ont ensuite collaborĂ© avec Robert N. Kirchdoerfer, professeur adjoint de biochimie et pro dans l’Ă©tude des polymĂ©rases de coronavirus Ă  l’Institut de virologie molĂ©culaire de l’UniversitĂ© du Wisconsin-Madison et au dĂ©partement de biochimie.

Dans une sĂ©rie antĂ©rieure d’expĂ©riences testant les propriĂ©tĂ©s de la polymĂ©rase du coronavirus qui trigger le SRAS, les chercheurs ont dĂ©couvert que le triphosphate de sofosbuvir Ă©tait en mesure de mettre fin Ă  la rĂ©action de polymĂ©rase du virus. Ils ont ensuite dĂ©montrĂ© que le sofosbuvir et quatre autres analogues nuclĂ©otidiques (les formes triphosphates actives des inhibiteurs du VIH Alovudine, Zidovudine, Tenofovir alafenamide et Emtricitabine) inhibaient Ă©galement la polymĂ©rase SARS-CoV-2 avec diffĂ©rents niveaux d’efficacitĂ©.

En utilisant les connaissances molĂ©culaires acquises dans ces enquĂȘtes, l’Ă©quipe a conçu une stratĂ©gie pour sĂ©lectionner 11 molĂ©cules analogues nuclĂ©otidiques avec une variĂ©tĂ© de caractĂ©ristiques structurelles et chimiques comme inhibiteurs potentiels des polymĂ©rases du SARS-CoV et du SARS-CoV-2. Alors que les 11 molĂ©cules testĂ©es prĂ©sentaient une incorporation, six prĂ©sentaient une terminaison immĂ©diate de la rĂ©action de polymĂ©rase, deux montraient une terminaison retardĂ©e et trois ne terminaient pas la rĂ©action de polymĂ©rase.

Les mĂ©dicaments prodrogues de cinq de ces analogues nuclĂ©otidiques (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir / Ganciclovir, Stavudine et Entecavir) qui mettent fin Ă  la rĂ©action de polymĂ©rase du SRAS-CoV-2 sont approuvĂ©s par la Fda pour le traitement d’autres bacterial infections virales et leurs profils de sĂ©curitĂ© sont bien Ă©tablis . Une fois que la puissance des mĂ©dicaments pour inhiber la rĂ©plication virale dans la tradition cellulaire est dĂ©montrĂ©e dans de futures investigations, les molĂ©cules candidates et leurs formes modifiĂ©es peuvent ĂȘtre Ă©valuĂ©es pour le dĂ©veloppement de thĂ©rapies potentielles au COVID-19.