Lacroix Une nouvelle étude établit un lien entre un gène concentré dans les cellules de nettoyage du cerveau, connu sous le nom de microglie.
Le gène, connu sous le nom d’inositol polyphosphate-5-phosphatase D (INPP5D), fait l’objet d’une étude collaborative menée par des chercheurs de l’Icahn Faculty of Medication de Mount Sinai et de la Grossman School of Drugs de NYU Langone Overall health qui paraît dans le November 30 numéro d’Alzheimer et de la démence : Le Journal de l’Association Alzheimer.
Les microglies sont des cellules immunitaires du cerveau qui agissent comme des charognards pour éliminer les cellules mourantes et les plaques amyloïdes associées à la démence de la maladie d’Alzheimer. Les études de génétique humaine ont initialement lié l’INPP5D au risque de maladie d’Alzheimer. D’autres études ont révélé des niveaux élevés d’INPP5D dans le tissu cérébral put up-mortem de clients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais le ou les rôles spécifiques que le gène joue dans la maladie précoce ou tardive et le mécanisme contribuant à ces fonctions altérées restent inconnus.
Parce que l’INPP5D dans le cerveau est concentrée dans la microglie, la co-auteure principale Michelle E. Ehrlich, MD, professeure de neurologie, de pédiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai, a utilisé des souris génétiquement modifiées pour “renverser” (éteindre) le gène INPP5D de souris dans leur microglie au début de la pathologie. Ce processus leur a permis de mieux voir l’impact spécifique du gène manquant sur le tissu cérébral. Étant donné que l’INPP5D était connu pour être élevé dans le cerveau des individuals atteints de la maladie d’Alzheimer, les scientifiques s’attendaient à ce que les souris avec ce gène inactivé soient protégées des plaques amyloïdes qui caractérisent la pathologie de la maladie d’Alzheimer.
“Quand j’ai regardé à travers le microscope, j’ai été assez surpris de voir que les souris dépourvues d’INPP5D dans leur microglie avaient moreover de plaques que les souris avec une microglie normale”, a déclaré Emilie Castranio, PhD. “Les microglies sont fréquemment assises sur les bords des plaques, mais lorsque l’INPP5D a été renversé, les plaques en étaient complètement recouvertes.”
“Nous rencontrons de furthermore en moreover des résultats inattendus avec la modulation des gènes de l’inflammation dans la maladie d’Alzheimer”, a déclaré le Dr Ehrlich. “À ce stade de notre compréhension. ou s’il faut les activer ou les désactiver en fonction du stade de la maladie. Parce que ces expériences ne sont pas possibles chez l’homme vivant., avec la mise en garde que la souris et la microglie humaine diffèrent de manière importante. Malgré ces différences, la signature génique associée à la plaque que nous avons identifiée chevauche les réseaux de gènes humains de la maladie d’Alzheimer.”
Lorsqu’il est devenu clair que l’inactivation de l’INPP5D déplaçait la microglie dans le cerveau de manière inattendue, le Dr Ehrlich a reconnu que des informations spatiales et quantitatives détaillées sur l’expression des gènes étaient nécessaires. Drs. Ehrlich et Castranio se sont tournés vers Shane Liddelow, PhD, professeur adjoint de neurosciences, physiologie et ophtalmologie à NYU Langone, et co-auteur principal de la nouvelle étude.
Les résultats de la transcriptomique spatiale ont souligné la gamme de changements d’expression génique que la microglie peut afficher. La microglie proche des plaques amyloïdes est connue pour exprimer des gènes désignés sous le nom de gènes induits par la plaque (PIG). Les souris knockdown INPP5D ont reproduit les augmentations de porcs qui avaient été décrites dans des recherches antérieures, mais la haute qualité des facets tactics et de l’analyse de la transcriptomique spatiale a permis l’identification de porcs supplémentaires. Le PIG nouvellement identifié avec la furthermore grande augmentation d’expression chez ces souris était CST7, un gène codant pour la protéine cystatine F qui est connue pour être impactée dans la maladie d’Alzheimer et associée aux maladies à prions, une famille de troubles neurodégénératifs rares et progressifs qui affectent à la fois les humains et les animaux. Ces résultats suggèrent que l’INPP5D et la cystatine F devraient être considérées comme des cibles pour le développement de nouvelles interventions visant à atténuer l’inflammation dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer.
Le financement de l’étude a été fourni par les subventions P30AG066515, U01AG046170, RF1AG058469, RF1AG059319, R01AG061894, P30AG066514, U01AG046170, RF1AG057440, U01AG046170 et RF1AG057440 des Countrywide Institutes of Overall health. Un financement supplémentaire a été fourni par la Blas Frangione Basis, le Neurodegenerative Conditions Consortium du MD Anderson Cancer Middle, Alzheimer’s Investigation United kingdom, le Gifford Family members Neuroimmune Consortium dans le cadre du Treatment Alzheimer’s Fund, l’Alzheimer’s Affiliation et le NYU Langone’s Alzheimer’s Sickness Source Centre. Un financement supplémentaire a été fourni par Paul Slavik.
Liddelow preserve une participation financière dans AstronauTx Ltd. une société qui étudie d’éventuelles cibles de traitement pour la maladie d’Alzheimer. Les termes et circumstances sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.
En as well as des Drs. Ehrlich et Castranio, d’autres chercheurs d’Icahn Mount Sinai dans l’étude étaient Jean-Vianney Haure-Mirande, PhD Angie Ramirez, BS Bin Zhang, Ph.D. Minghui Wang, PhD, et Sam Gandy, MD, PhD. Les autres auteurs de l’étude incluent l’auteur co-principal de l’étude Philip Hasel, PhD, et Rachel Kim, BA, à NYU Langone, et Charles Glabe, PhD, de l’Université de Californie, Irvine.
