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Des chercheurs identifient un talon d'Achille dans le neuroblastome

Le neuroblastome, un most cancers infantile qui se développe à partir des cellules neurales des glandes surrénales, représente 15 % des décès par most cancers chez les enfants. Près de la moitié des enfants atteints de neuroblastome à haut risque hébergent des copies supplémentaires du gène MYCN (MYCN amplifié), principal moteur du neuroblastome et de sa résistance au traitement.

“Le traitement du neuroblastome en ciblant directement le MYCN a été un défi”, a déclaré le Dr Eveline Barbieri, auteur correspondant d’une étude récente publiée dans la revue Character Communications et professeur adjoint de pédiatrie – hématologie et oncologie au Baylor University of Medication et au Texas Kid’s Medical center. “Dans cette étude, nous avons étudié de nouvelles stratégies pour améliorer la survie des enfants atteints de neuroblastome amplifié par MYCN en examinant les vulnérabilités métaboliques que nous pourrions exploiter pour renverser la résistance de ces tumeurs au traitement.”

Barbieri et ses collègues ont utilisé une analyse métabolomique impartiale pour comparer les profils métaboliques des neuroblastomes amplifiés par MYCN aux profils de neuroblastomes non amplifiés par MYCN. Les résultats de leur approche innovante ont montré qu’il existait des différences importantes entre l’utilisation par les cellules tumorales de nutriments spécifiques pour la croissance tumorale dans ces deux groupes de tumeurs.

“Nous avons découvert que l’amplification MYCN recâble le métabolisme lipidique d’une tumeur d’une manière qui favorise l’utilisation et la biosynthèse des acides gras, un kind de cellules lipidiques pouvant être utilisées comme source d’énergie”, a déclaré Barbieri. “Les cellules avec des copies supplémentaires de MYCN dépendent fortement des acides gras pour leur survie. Nous l’avons confirmé à la fois dans les lignées cellulaires amplifiées par MYCN et dans les échantillons de tumeurs de clients amplifiés par MYCN.”

Barbieri et ses collègues ont émis l’hypothèse que le MYCN redirige le métabolisme des lipides afin que les acides gras soient facilement disponibles pour les cellules cancéreuses, favorisant ainsi la croissance des cellules tumorales.

Regard sur le mécanisme

“Lorsque nous avons étudié ce qui a incité les neuroblastomes amplifiés par MYCN à s’appuyer sur les acides gras pour se développer, nous avons découvert que MYCN régule directement à la hausse ou améliore la creation de la protéine de transport des acides gras 2 (FATP2), une molécule qui médie l’absorption cellulaire des acides gras”, Barbieri a dit. “Nous avons alors demandé, que se passerait-il si nous interférions avec la fonction FATP2 dans les neuroblastomes amplifiés par MYCN ?”

Lorsque les chercheurs ont neutralisé l’activité de FATP2, soit en inhibant le gène, soit en bloquant l’action de FATP2 avec un inhibiteur à petite molécule, ils ont réduit la croissance des tumeurs amplifiées par MYCN.

“Nous avons observé que lorsque nous bloquions l’importation d’acides gras dans les cellules cancéreuses, il y avait une réduction de la croissance des cellules tumorales”, a déclaré Barbieri. “La partie intéressante est que l’inhibition ou le blocage de FATP2 n’a eu aucun effet sur les cellules normales ou les tumeurs sans amplification de MYCN. Cela semble être une vulnérabilité métabolique sélective des tumeurs amplifiées par MYCN. Ils utilisent uniquement ce transporteur pour se nourrir d’acides gras pour se développer. ”

Il existe d’autres tumeurs pédiatriques et adultes amplifiées par MYCN.

“Cette approche peut être applicable à de nombreux cancers humains qui utilisent MYC pour l’oncogenèse (approximativement 50% des cancers dans l’ensemble) et fournir de nouvelles informations sur la régulation du métabolisme énergétique dans la development du most cancers”, a déclaré Barbieri.

Ces découvertes suggèrent que les interventions thérapeutiques qui interfèrent avec l’activité de FATP2 peuvent potentiellement bloquer sélectivement l’absorption des acides gras dans les tumeurs amplifiées par MYCN, arrêtant ou réduisant la croissance tumorale et les rendant as well as sensibles à la chimiothérapie conventionnelle.

“Moreover de travail est nécessaire avant que cette approche puisse être utilisée dans le cadre clinique”, a déclaré Barbieri. “Mais cette étude suggère que les stratégies visant à interférer avec la dépendance nutritionnelle d’une tumeur aux acides gras sont une stratégie thérapeutique prometteuse qui mérite d’être approfondie.”

D’autres contributeurs à ce travail incluent le leading auteur Ling Tao et Mahmoud A. Mohammad, Giorgio Milazzo, Myrthala Moreno-Smith, Tajhal D. Patel, Barry Zorman, Andrew Badachhape, Blanca E. Hernandez, Amber B. Wolf, Zihua Zeng, Jennifer H Foster, Sara Aloisi, Pavel Sumazin, Youli Zu, John Hicks, Ketan B. Ghaghada, Nagireddy Putluri, Giovanni Perini et Cristian Coarfa. Les auteurs sont affiliés à une ou plusieurs des institutions suivantes  : Baylor University of Medication, Dan L Duncan Thorough Cancer Heart, Nationwide Study Middle-Cairo, College of Bologna, Texas Children’s Healthcare facility et Houston Methodist Healthcare facility.

Cette étude a été soutenue par la Fondation Kate Amato et le ministère de la Défense (W81XWH-19-1-0556). Voir la publication pour une liste complète des financements pour chaque auteur de l’étude.