Une étude de Ludwig Cancer Investigation menée à la fois sur des souris et un petit groupe de clients atteints de cancers avancés a montré que les tumeurs dites  » froides  » qui sont presque dépourvues de cellules immunitaires – et donc insensibles à l’immunothérapie – peuvent devenir  » chaudes  » avec des doses de rayonnement extrêmement faibles et l’utilisation rationnelle des thérapies existantes.



Dirigée par George Coukos, Melita Irving et Fernanda Herrera du Ludwig Institute for Cancer Investigation Lausanne Branch, et publiée dans Cancer Discovery, l’étude a révélé que le traitement guérissait 20% des souris et induisait des régressions chez 37% des people atteints de tumeurs immunologiquement froides. Les chercheurs ont également détaillé les mécanismes sous-jacents du contrôle tumoral induit par la thérapie combinée, identifiant de nouveaux phénomènes moléculaires et cellulaires essentiels à son efficacité.

De nombreux styles de tumeurs sont pratiquement dépourvus de lymphocytes T infiltrant la tumeur (TIL), des cellules immunitaires essentielles à la réponse anticancéreuse. Les chercheurs ont essayé d’utiliser la radiothérapie à haute dose pour détruire les cellules cancéreuses et attirer celles-ci et d’autres cellules immunitaires dans les tumeurs froides. Mais ce n’est pas une possibility pour les tumeurs malignes qui se propagent dans l’abdomen – comme les cancers ovariens et gastro-intestinaux avec dissémination péritonéale – où des radiations intenses répétées endommageraient gravement les organes vitaux. Il n’est pas non plus practical pour le most cancers de la prostate avec des métastases osseuses disséminées, où un tel rayonnement à la moelle osseuse induirait une suppression immunitaire systémique.



« Nous avons eu l’idée de stresser la tumeur en utilisant des niveaux de rayonnement qui ne tueraient pas ses cellules, mais qui appliquent tout de même suffisamment de pression pour lui faire envoyer des signaux disant au système immunitaire : » venez me voir parce que quelque chose de grave se passe ici  » « , a déclaré Herrera, radio-oncologue à l’agence Ludwig Lausanne.

Mais générer une réponse anti-tumorale, selon les chercheurs, nécessiterait une stratégie à plusieurs volets. Des mesures supplémentaires incluraient l’inhibition des cellules immunosuppressives – comme les cellules T régulatrices (Tregs) – dans le microenvironnement tumoral  la stimulation de cellules immunitaires  » innées  » qui présentent des antigènes aux cellules T du système immunitaire  » adaptatif « , les dirigeant vers les cellules cancéreuses et stimulant leur activité et l’activation des cellules T effectrices.

« Nous avons commencé par interroger chez la souris ce qui arrive au microenvironnement des tumeurs ovariennes avancées si vous appliquez de faibles doses de rayonnement et avons montré qu’il y avait une augmentation substantial de l’expression des cibles médicamenteuses », a déclaré Irving, un chef de groupe de Human Built-in Tumor Immunology. Discovery Motor (Hi-TIde) à l’agence Ludwig Lausanne. « C’était une approche rationnelle de la thérapie. »

Après avoir examiné plusieurs combinaisons de médicaments, ils en ont choisi quatre pour une étude sur la souris : un anticorps existant qui stimule un récepteur, CD40, sur les cellules dendritiques et augmente leur activité une faible dose de chimiothérapie, le cyclophosphamide, qui est connu pour supprimer les Tregs et une combinaison des immunothérapies anti-CTLA-4 et anti-PD-1 qui mobilisent une attaque des lymphocytes T sur les tumeurs.

En parallèle, Coukos et Herrera ont commencé à concevoir une étude clinique de l’approche, en modifiant ses protocoles en fonction de ce que les études sur la souris ont révélé. Parce qu’une stratégie de stimulation anti-CD40 n’était pas disponible à l’époque pour une utilisation clinique, l’étude clinique l’a remplacée par de l’aspirine, dont des recherches antérieures du laboratoire Coukos ont montré qu’elle inhibe la manufacturing d’une compound, la prostaglandine E2, qui supprime l’anti-cancer. activité des cellules immunitaires innées.

L’étude clinique du régime a inclus huit patientes atteintes de cancers métastatiques de la prostate, de l’ovaire et gastro-intestinal qui ont reçu les médicaments ainsi qu’une très faible dose de rayonnement sur les tumeurs abdominales toutes les deux semaines. « Nous n’avons inclus que les sufferers qui avaient des tumeurs solides et métastatiques sans TIL », a déclaré Herrera. « Malheureusement, ces clients n’ont pas d’autres alternatives. Ils avaient eu une médiane de trois lignes de chimiothérapie avant de s’inscrire dans cette étude. »

Un patient a développé une maladie cardiaque liée à l’immunothérapie et a été retiré de l’essai. D’autres effets secondaires graves ont été gérés, les individuals étant retirés de l’étude si nécessaire. Notamment, seules les tumeurs chez les people qui ont été ciblées avec une faible dose de rayonnement ont régressé  tout ce qui a été manqué par le rayonnement ne l’a pas fait. L’arrêt du traitement a également entraîné une récidive tumorale rapide.

« Les études humaines ont récapitulé nos découvertes chez les souris », a déclaré Coukos, directeur de la succursale Ludwig Lausanne.

L’analyse des tumeurs de souris sensibles a révélé que les TIL les plus responsables de la destruction des tumeurs n’étaient pas les cellules T tueuses CD8 typiques qui détruisent les cellules malades. Une model inhabituelle de la cellule T CD4 – qui n’aide normalement que les réponses immunitaires adaptatives – avait assumé de nombreuses propriétés des cellules T tueuses et était essentielle à l’efficacité du traitement. Le traitement a également induit l’expression d’un récepteur, NKG2D, sur ces cellules T helper-killer qui était nécessaire pour l’effet thérapeutique. En outre, le ligand de ce récepteur (Rae1) a été exprimé à des niveaux élevés sur les cellules dendritiques, qui n’expriment habituellement pas la protéine, a déclaré Irving.

« Nous avons vraiment montré ici qu’une irradiation à faible dose peut rendre réactives des tumeurs qui ne répondaient pas à l’immunothérapie, et que l’immunité adaptative et innée doit travailler ensemble pour le contrôle des tumeurs », a déclaré Coukos. « C’est tout un environnement que vous devez créer dans la tumeur pour soutenir les cellules T tueuses, et dans ce cas, les cellules T auxiliaires qui étaient tueuses. »

Un deuxième volet de l’étude clinique se poursuit, mais les chercheurs explorent déjà pourquoi certaines des tumeurs ont échappé à la thérapie. Ils prévoient également un nouvel essai dans lequel un anticorps stimulant le CD40 de deuxième génération sera utilisé dans la combinaison radio-immunothérapie. De plus, les people recevant des thérapies expérimentales par cellules T à Lausanne recevront désormais également une radiothérapie à faible dose avant de subir cette procédure.

Coukos, Herrera et Irving notent que les 39 auteurs impliqués dans la présente étude ont joué un rôle essentiel dans son succès et attribuent à l’environnement de collaboration favorisé par Ludwig Cancer Research la possibilité d’un tel hard work.

« Nous étions un peu comme des détectives dans le microenvironnement tumoral, en regardant ce que fait une cellule et ce que l’autre ne fait pas, et sans tous les détectives travaillant ensemble, nous n’aurions pas eu une vue d’ensemble », a déclaré Herrera.