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Des chercheurs révèlent une nouvelle marque de fabrique de la SLA, mettant en lumière un déclencheur probable de la neurodégénérescence

Une nouvelle recherche de l’Institut de psychiatrie, de psychologie et de neurosciences (IoPPN) du King’s College de Londres a identifié une nouvelle caractéristique de la maladie neurodégénérative, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), révélant un déclencheur moléculaire probable de la maladie.

L’étude, publiée dans Character Communications, a révélé que la perte de la protéine de traitement de l’ARN, SFPQ, dans les motoneurones entraîne leur «dépérissement». Cela implique la destruction de l’axone (la partie du neurone responsable de la connexion et de la conversation avec le reste du corps) et in addition tard, la mort du corps cellulaire.

À l’aide de poissons zèbres, les chercheurs ont exploré ce qui se passe à l’intérieur des motoneurones appauvris en SFPQ avant qu’ils ne dégénèrent. Ils ont découvert que les brouillons d’ARN messagers (ARNm) qui sont normalement régulés par le SFPQ ne sont que partiellement modifiés et deviennent tronqués. À leur grande surprise, ces ARNm défectueux ne sont pas dégradés mais se localisent plutôt de manière secure dans les axones, où ils s’accumulent et interfèrent avec le fonctionnement usual. Il s’agit de la première étude à montrer la cascade d’événements moléculaires dans les axones déclenchés par la perte de la protéine.

Comme la perte de SFPQ est fortement associée à la SLA, les auteurs ont tiré leurs conclusions du poisson zèbre et analysé les données des clients SLA. Ils ont découvert que les ARNm défectueux inhabituels sont enrichis dans les neurones des people, indiquant que ces ARNm axonaux sont une lead to de dégénérescence dans la maladie.

Corinne Houart, professeur de neurobiologie du développement au King’s IoPPN et auteur principal de l’étude, a déclaré : « La découverte des mêmes anomalies de l’ARNm dans le mutant SFPQ du poisson zèbre et dans les neurones humains de la SLA ouvre une nouvelle voie dans la compréhension du processus neurodégénératif. Nos découvertes ainsi que celles de des collègues internationaux montrent que le contrôle de la diversité des ARNm dans les axones est essentiel à la santé neuronale. La découverte des changements locaux dans la régulation des ARNm dans les neurones affectés par le vieillissement ou les problems neurologiques permettra de grands progrès dans la résolution de ces problèmes.

On estime qu’environ 5000 personnes au Royaume-Uni vivent avec la SLA à un second donné. La durée moyenne de survie après le diagnostic est de deux à cinq ans et il n’existe pas encore de remède disponible. Les résultats ouvrent une nouvelle voie achievable de thérapie chez les people SLA, visant à restaurer la fonction SFPQ dans les neurones. Ce faisant, on peut être en mesure de prévenir leur dégénérescence.

Le Dr Richard Taylor, leading auteur de l’étude, a déclaré  : “Nous avons été surpris de constater que ces ARNm anormaux, qui se forment lors de la perte de la fonction SFPQ, ne sont pas dégradés dans le noyau. Au lieu de cela, contrairement au dogme, ils semblent s’échapper et se localiser spécifiquement sur les axones. Leurs effets, soit au niveau de l’ARN, soit au niveau des protéines s’ils sont traduits, sont probablement préjudiciables à l’intégrité des axones et peuvent initier la séquence de dégénérescence « mourante » observée dans les neurones de la SLA.

Les chercheurs vont maintenant se concentrer sur la détermination des mécanismes par lesquels ces ARNm défectueux sont toxiques dans les axones des individuals atteints de SLA, et étudieront l’effet de l’introduction de SFPQ normaux dans les neurones dégénératifs dérivés d’iPSC de patients.