Hervé Henry
Pour éviter que les cellules de notre corps ne débordent de déchets et pour les garder en bonne santé, les déchets qu’elles contiennent sont constamment éliminés. Ce processus de nettoyage est appelé autophagie. Les scientifiques ont maintenant, pour la première fois, reconstruit la nanomachine complexe en laboratoire qui démarre ce processus – et cela fonctionne très différemment des autres equipment cellulaires. Les nouvelles connaissances des chercheurs pourraient aider à ouvrir de nouvelles approches pour le traitement du cancer, des troubles immunitaires et des maladies neurodégénératives à l’avenir, et peut-être même retarder le vieillissement.
L’autophagie sert également un autre objectif critical. Il rend les virus et les bactéries inoffensifs qui contournent avec succès les défenses du système immunitaire et atteignent le plasma cellulaire. Les conséquences sont d’autant as well as fatales si le processus d’autophagie est défectueux, trop lent ou trop rapide. Des maladies neurodégénératives et des cancers peuvent se développer ou des troubles du système immunitaire peuvent survenir. Les processus de vieillissement semblent également s’accélérer.
“L’autophagie est un processus très complexe impliquant de nombreuses protéines et complexes protéiques différents. Nous en connaissons beaucoup, mais il existe encore des lacunes fondamentales dans nos connaissances”, rapporte Alex Faesen, chef de groupe de recherche à l’Institut Max Planck pour les sciences multidisciplinaires à Göttingen. “Comment les composants protéiques fonctionnent-ils ensemble ? Comment le processus d’autophagie est-il démarré et arrêté ? Quand et où l’autophagosome est-il assemblé ? C’est ce que nous voulons découvrir.”
Nanomachine au travail
Son équipe a maintenant réussi, pour la première fois, à produire en laboratoire toutes les protéines impliquées dans le processus d’autophagie et à les observer directement au fur et à mesure de l’assemblage des autophagosomes. Ce fut une tâche colossale pour l’ensemble du groupe de recherche, qui a duré plusieurs années, pour laquelle ils ont coopéré avec les équipes dirigées par Björn Stork de l’Université de Düsseldorf et Michael Meinecke, auparavant au Centre médical universitaire de Göttingen maintenant au Centre de biochimie de l’Université de Heidelberg. “Il y avait de nombreux défis”, se souvient Faesen. Dans un premier temps, les scientifiques ont produit chaque composant protéique individuel en laboratoire. L’approche normal consiste à utiliser des bactéries génétiquement reprogrammées pour produire la protéine souhaitée en grande quantité. “Mais la generation de protéines avec des bactéries n’a fonctionné pour aucune de nos protéines”, explique le biochimiste de Göttingen. Au lieu de cela, les chercheurs sont passés aux cellules d’insectes comme aides moléculaires – la percée.
Dans l’étape suivante, l’équipe a réuni les complexes protéiques individuels. “Les complexes se sont vehicle-assemblés en un supercomplexe protéique, le complexe d’initiation de l’autophagie. En fait, l’autophagie implique une nanomachine cellulaire sophistiquée – et cela fonctionne très différemment de ce que l’on pensait auparavant”, explique le chef du groupe.
Pour fabriquer des autophagosomes, le complexe d’initiation de l’autophagie crée d’abord une jonction entre une framework particulière de la cellule, le réticulum endoplasmique, et l’autophagosome qui se forme. En cas de pressure ou de famine, comme lors de sporting activities d’endurance, cela se produit en quelques minutes seulement. “A partir de ce minute, il n’y a plus de retour en arrière : la déchetterie est assemblée et récupère les déchets cellulaires”, explique Anh Nguyen, l’un des deux premiers auteurs de l’étude. Le co-premier auteur Fancesca Lugarini ajoute : “By way of le website de get hold of, les molécules ressemblant à des graisses appelées lipides sont transportées vers un stade précurseur des autophagosomes, où elles sont incorporées.” Ceux-ci se développent et, dans le processus, enferment le matériau cellulaire à éliminer – le mini-organite fini est formé. En à peine 20 minutes après sa formation, l’autophagosome livre déjà ses déchets au lysosome en fusionnant avec lui.
Origami protéiné pour “on” et “off”
Mais qu’est-ce qui déclenche le montage de la device à autophagie, qu’est-ce qui la démarre et qu’est-ce qui l’arrête ? Les chercheurs n’ont pas trouvé d’interrupteur moléculaire “marche” et “arrêt” comme dans d’autres devices moléculaires. Au lieu de cela, le commutateur utilise un comportement très inhabituel des protéines : la métamorphose. ” Certaines molécules, appelées ATG13 et ATG101, ont la capacité de se replier dans différentes structures 3D, modifiant ainsi leur capacité à se lier aux protéines de la device. ” Cette métamorphose protéique donne également le feu vert à l’assemblage du complexe d’initiation de l’autophagie au au bon second et au bon endroit », explique Faesen, décrivant les particularités de la nanomachine. Sans métamorphose, la machine d’initiation ne s’assemble pas.
Les scientifiques espèrent que les nouvelles découvertes feront progresser le développement de futurs médicaments pouvant être utilisés pour traiter des maladies basées sur un processus d’autophagie défectueux.
