Des chercheurs du Francis Crick Institute, de l’UCL et du MSD ont identifié une cible potentielle de traitement pour un form génétique d’épilepsie.
Les encéphalopathies développementales et épileptiques sont des varieties rares d’épilepsie qui débutent dès la petite enfance. L’un des types d’épilepsie génétique les additionally courants, le problems déficitaire en CDKL5 (CDD), provoque des convulsions et des difficulties du développement. Les enfants sont actuellement traités avec des médicaments antiépileptiques génériques, vehicle il n’existe pas encore de médicaments ciblant cette maladie.
Le CDD implique la perte de la fonction d’un gène produisant l’enzyme CDKL5, qui phosphoryle les protéines, ce qui signifie qu’elle ajoute une molécule de phosphate supplémentaire pour modifier leur fonction. Jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas exactement comment les mutations génétiques de CDKL5 causaient le CDD.
Grâce à leurs recherches, publiées aujourd’hui dans Mother nature Communications, les chercheurs ont examiné des souris dépourvues du gène Cdkl5 et ont utilisé une system appelée phosphoprotéomique pour rechercher des protéines cibles de l’enzyme CDKL5.
Ils ont identifié un canal calcique, Cav2.3, comme cible. Cav2.3 permet au calcium de pénétrer dans les cellules nerveuses, excitant la cellule et lui permettant de transmettre des signaux électriques. Ceci est nécessaire au bon fonctionnement du système nerveux, mais une trop grande quantité de calcium entrant dans les cellules peut entraîner une surexcitabilité et des convulsions.
Les chercheurs ont ensuite enregistré les canaux calciques pour voir ce qui se passait lorsqu’ils n’étaient pas phosphorylés par CDKL5. Les canaux ont pu s’ouvrir, mais ont mis beaucoup additionally de temps à se fermer, ce qui a entraîné des courants as well as importants et furthermore prolongés qui les traversaient. Cela implique que CDKL5 est nécessaire pour limiter l’entrée du calcium dans les cellules.
Les chercheurs ont également utilisé des cellules nerveuses dérivées de cellules souches prélevées sur des personnes atteintes de CDD, observant là encore que la phosphorylation de Cav2.3 était réduite. Cela suggère que la fonction Cav2.3 est potentiellement altérée chez l’homme ainsi que chez la souris.
Sila Ultanir, chef de groupe senior du laboratoire de développement des kinases et du cerveau au Crick, a déclaré : « À l’heure actuelle, il existe un besoin évident de médicaments ciblant spécifiquement la mother nature biologique du CDD. Nous avons établi un lien moléculaire entre CDKL5 et Cav2..3, des mutations dans lesquelles produisent des problems similaires. L’inhibition de Cav2.3 pourrait être une voie pour les essais de futurs traitements ciblés.
Marisol Sampedro-Castañeda, chercheuse postdoctorale au Crick et premier auteur, a déclaré : « Notre recherche fulfilled en évidence pour la première fois une cible CDKL5 ayant un lien avec l’excitabilité neuronale. Il existe des preuves dispersées selon lesquelles ce canal calcique pourrait être impliqué dans d’autres varieties d’épilepsie. nous pensons donc que les inhibiteurs de Cav2.3 pourraient éventuellement être testés moreover largement.
« Nos résultats ont des implications pour un grand groupe de personnes, depuis les familles touchées par ces maladies jusqu’aux chercheurs travaillant dans le domaine unusual de l’épilepsie. »
Cette recherche a été financée par MSD et la Fondation Loulou, une fondation privée dédiée au développement de traitements et d’éventuels remèdes contre le CDD.
Jill Richardson, directrice exécutive et responsable de la biologie des neurosciences chez MSD, a déclaré : « MSD est fier de cette recherche innovante résultant d’une collaboration avec des chercheurs du Crick et de l’UCL. Nous avons collectivement approfondi notre compréhension scientifique des cibles biologiques associées aux étiologies. des encéphalopathies épileptiques développementales – une compréhension que nous espérons contribuera au progrès scientifique dans ce domaine significant où les besoins médicaux sont élevés et non satisfaits.
Les chercheurs travaillent actuellement avec Lario Therapeutics, une société de biotechnologie récemment lancée qui cherche à développer des inhibiteurs CaV2.3 de première classe en tant que médicaments de précision pour traiter le CDD et les syndromes neurodéveloppementaux associés.
