Les neurobiologistes de l'Université d'Heidelberg ont découvert remark un récepteur spécial au niveau des jonctions neuronales qui lively normalement un programme génétique protecteur peut entraîner la mort des cellules nerveuses lorsqu'il est situé à l'extérieur des synapses. Leurs découvertes fondamentales sur les processus neurodégénératifs ont simultanément conduit les chercheurs du Centre interdisciplinaire des neurosciences (IZN) à un tout nouveau principe pour les brokers thérapeutiques. Dans leurs expériences sur des modèles murins, ils ont découvert une nouvelle classe d'inhibiteurs hautement efficaces pour protéger les cellules nerveuses. Comme le souligne le professeur Hilmar Bading, cette nouvelle classe de médicaments ouvre – pour la première fois – des perspectives pour lutter contre les maladies du système nerveux actuellement incurables. Les résultats de cette recherche ont été publiés dans Science.




Les recherches du professeur Bading et de son équipe se concentrent sur le soi-disant récepteur NMDA. Ce récepteur est une protéine de canal ionique qui est activée par un messager biochimique: le neurotransmetteur glutamate. Il permet au calcium de s'écouler dans la cellule. Le sign calcique achieved en mouvement les processus de plasticité dans la synapse mais se propage également dans le noyau cellulaire, où il lively un programme génétique protecteur. Les récepteurs NMDA activés par le glutamate situés dans les jonctions des cellules nerveuses ont une fonction clé dans le cerveau, contribuant aux processus d'apprentissage et de mémoire ainsi qu'à la neuroprotection. Mais les mêmes récepteurs se trouvent également en dehors des synapses. Ces récepteurs NMDA more-synaptiques constituent une menace automobile leur activation peut entraîner la mort cellulaire. Normalement, cependant, des systèmes d'absorption cellulaire efficaces pour le glutamate garantissent que ces récepteurs ne sont pas activés et que les cellules nerveuses ne sont pas endommagées.

Une nouvelle classe d'inhibiteurs hautement efficaces protège contre la neurodégénérescence

Cette scenario peut changer radicalement en présence de maladie. Si, par exemple, certaines parties du cerveau ne reçoivent pas suffisamment d'oxygène après un incident vasculaire cérébral, des perturbations de la circulation annulent les systèmes d'absorption du glutamate. Le niveau de glutamate à l'extérieur des synapses augmente, activant ainsi les récepteurs NMDA added-synaptiques. Il en résulte des lésions et la mort des cellules nerveuses accompagnées de constraints de la fonction cérébrale. L'augmentation des niveaux de glutamate à l'extérieur des synapses se produit non seulement lors de problems circulatoires du cerveau. « Les preuves suggèrent que les propriétés toxiques des récepteurs NMDA excess-synaptiques jouent un rôle central dans un particular nombre de maladies neurodégénératives », explique le professeur Bading. Selon le scientifique, cela s'applique en particulier à la maladie d'Alzheimer et à la sclérose latérale amyotrophique avec sa faiblesse musculaire et sa fonte musculaire ainsi que la dégénérescence rétinienne, voire des lésions cérébrales après des bacterial infections par des virus ou des parasites.




Alors que les récepteurs NMDA activés par le glutamate à l'intérieur des jonctions neuronales aident à construire un bouclier protecteur, à l'extérieur des synapses, ils passent du Dr Jekyll à M. Hyde. « Comprendre pourquoi les récepteurs NMDA additional-synaptiques mènent à la mort des cellules nerveuses est la clé du développement de thérapies neuroprotectrices », poursuit le professeur Bading. C'est précisément là que les chercheurs d'Heidelberg concentrent leurs initiatives. Dans leurs expériences sur des modèles murins, ils ont pu démontrer que les récepteurs NMDA trouvés à l'extérieur des synapses forment un style de « complexe de mort » avec une autre protéine de canal ionique. Cette protéine, appelée TRPM4, a une variété de fonctions dans le corps, avec des rôles dans le système cardiovasculaire et les réponses immunitaires. Selon les dernières découvertes de Hilmar Bading et de son équipe de chercheurs, TRPM4 confère des propriétés toxiques aux récepteurs NMDA additional-synaptiques.

À l'aide de méthodes biochimiques moléculaires et protéiques, les scientifiques ont identifié les surfaces de contact des deux protéines en interaction. Avec ces connaissances, ils ont utilisé une recherche basée sur la structure pour identifier les substances qui pourraient rompre ce lien même, démantelant et inactivant ainsi le « complexe de la mort ». Cette nouvelle classe d'inhibiteurs – que les chercheurs d'Heidelberg appellent « inhibiteurs d'interface » motor vehicle ils perturbent la liaison formée au niveau des surfaces de make contact with entre les récepteurs NMDA further-synaptiques et TRPM4 – s'est avérée être des protecteurs extrêmement efficaces des cellules nerveuses. « Nous travaillons ici avec un principe complètement nouveau pour les brokers thérapeutiques. Les inhibiteurs d'interface nous donnent un outil qui peut supprimer de manière sélective les propriétés toxiques des récepteurs NMDA additional-synaptiques », explique le professeur Bading.

Le professeur Bading et son équipe ont déjà pu démontrer l'efficacité des nouveaux inhibiteurs dans des modèles murins d'AVC ou de dégénérescence rétinienne. Selon le chercheur de Heidelberg, il y a de bonnes raisons d'espérer que ces inhibiteurs d'interface – administrés par voie orale sous forme de neuroprotecteurs à large spectre – offrent des possibilities de traitement pour les maladies neurodégénératives actuellement incurables. « Cependant, leur éventuelle approbation en tant que médicaments pharmaceutiques à utilization humain prendra encore plusieurs années car les nouvelles substances doivent d'abord passer avec succès par un particular nombre de phases d'essais précliniques et cliniques. »