La cardiomyopathie dilatée (DCM) est l'une des principales results in d'insuffisance cardiaque, touchant 1 personne sur 250. La maladie est caractérisée par une augmentation de la taille du ventricule gauche du cœur. Le muscle mass cardiaque étiré est alors incapable de pomper le sang aussi efficacement, ce qui peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier, des problèmes de valvules cardiaques et, finalement, une insuffisance cardiaque. En tant que principale induce d'insuffisance cardiaque, le DCM est la raison la moreover courante pour effectuer une transplantation cardiaque, qui n'est proposée qu'en cas d'insuffisance cardiaque terminale lorsque toutes les autres solutions de traitement et les changements de method de vie ont échoué. Malgré des années de travail pour améliorer la survie des sufferers après transplantation, le taux de survie à 10 ans n'est toujours que de 50%.




« Actuellement, le DCM est traité avec des médicaments utilisés pour l'insuffisance cardiaque en général, leur fonction étant de réduire la pression sur le cœur. La santé des people serait considérablement améliorée grâce à des alternatives de traitement ciblées avant la nécessité d'une transplantation cardiaque », explique Lars Steinmetz, du Laboratoire européen de biologie moléculaire à Heidelberg et à l'université de Stanford. « Nous avons besoin de stratégies thérapeutiques qui ciblent la result in de la maladie dans une approche de médecine personnalisée. » La nouvelle étude du groupe Steinmetz, en coopération avec le laboratoire de Mark Mercola de l'Université de Stanford, fournit un nouvel aperçu de cette maladie mortelle, laissant entrevoir de nouvelles possibilités de traitement.

Les chercheurs ont eu l'occasion distinctive d'étudier une seule famille avec DCM héréditaire pour comprendre la lead to de leur maladie. Comme il s'agit d'une maladie héréditaire, l'étude du génome ou d'un ensemble complet d'ADN et de gènes peut fournir des informations importantes sur la mutation à l'origine de la maladie. En étudiant une famille, les chercheurs ont pu rechercher des différences dans les régions du génome qui portent des guidelines pour fabriquer des protéines, chez les membres de la famille décédés avec un diagnostic de DCM, diagnostiqués avec DCM ou non affectés par le DCM. Cette comparaison leur a permis de trouver une seule mutation (P633L) dans un gène codant pour une protéine appelée RBM20, qui était à l'origine de la maladie. Bien que la mutation était auparavant inconnue, les changements de RBM20 sont connus pour provoquer une forme sévère de DCM héréditaire qui est souvent associée à l'apparition précoce d'une insuffisance cardiaque terminale.




« Lorsque nous avons démarré le projet, nous voulions identifier la mutation à l'origine de la maladie dans cette famille », explique Steinmetz, qui est également le fondateur du Steinmetz Cardiomyopathy Fund, qui a financé l'essentiel de l'étude. Francesca Briganti, du Mercola Lab, ajoute: « Lorsque nous avons trouvé la nouvelle mutation, nous avons dû démontrer qu'il s'agit bien de la mutation pathogène – il y avait déjà moreover de 30 gènes liés à la maladie au préalable. Nous l'avons fait en montrant que la mutation provoque des défauts d'épissage et de contraction cellulaire en utilisant des modèles cellulaires in vitro.  »

Les chercheurs ont utilisé une combinaison de cellules dérivées de patients et de cellules modifiées par le génome. Ce processus d'édition du génome impliquait d'apporter des modifications spécifiques à l'ADN des cellules, pour introduire la mutation RBM20 (P633L) dans des cellules dérivées de people connues sous le nom de cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC-CM). Cela a permis aux chercheurs de comprendre comment la mutation provoquait le DCM et de proposer une alternative de traitement potentielle. « Nous avons eu de la possibility. Nous avons cherché dans la foundation de données et trouvé un composé approprié. Passer de la recherche du gène de la maladie à la recherche de la option potentielle du jour au lendemain était facile avec les bases de données ouvertes de l'Institut européen de bioinformatique de l'EMBL », déclare Steinmetz.

L'équipe a identifié un produit chimique appelé acide rétinoïque tout-trans (ATRA) comme traitement potentiel du DCM. L'ATRA régule le RBM20 et peut partiellement corriger les défauts des cellules altérées. L'ATRA est un médicament utilisé pour le traitement de l'acné et d'un sort de leucémie appelé leucémie promyélocytaire aiguë. Dans ce cas, Steinmetz a estimé que l'augmentation de l'expression de RBM20 pourrait surmonter l'expression insuffisante de cette protéine qui est observée chez les individuals qui ont une copie fonctionnelle et une copie mutée du gène.

« Il s'agit d'un résultat prometteur dans l'approche du DCM déficient en RBM20 », explique Steinmetz. « De in addition, l'approche générale et la stratégie que nous avons utilisées dans cette étude pourraient fonctionner pour un specific nombre d'autres maladies dominantes ! «