Marie Rousseau
Des chercheurs du MD Anderson Cancer Heart de l’Université du Texas ont découvert le rôle fonctionnel des mutations de KRAS dans le most cancers du pancréas et ont rapidement traduit ces résultats en une nouvelle approche thérapeutique combinant un inhibiteur de KRAS G12D avec des inhibiteurs de factors de contrôle immunitaires pour le KRAS G12D à un stade précoce et avancé. cancer du pancréas mutant. La thérapie combinée a conduit à une élimination durable de la tumeur et à une amélioration significative des résultats de survie dans les modèles précliniques, conduisant au lancement d’un essai clinique de phase I.
Deux études, publiées aujourd’hui dans Developmental Mobile et Cancer Cell, décrivent pourquoi la monothérapie ciblée sur KRAS n’est probablement pas suffisante pour éliminer complètement les tumeurs, ce qui suggère qu’il est nécessaire d’engager le système immunitaire pour prévenir les rechutes. Les modèles complets générés pour cette enquête reflètent in addition précisément le microenvironnement tumoral trouvé chez les clients atteints d’une maladie métastatique, permettant ainsi des exams rigoureux qui ont fourni des informations uniques sur la façon dont le KRAS oncogène permet aux tumeurs d’échapper à la mort des cellules cancéreuses.
Les études étaient le résultat d’un travail collaboratif dirigé par Krishnan Mahadevan, Ph.D. chercheur postdoctoral en biologie du cancer, Kathleen McAndrews, Ph.D. instructrice en biologie du cancer, et les auteurs co-correspondants Raghu Kalluri, MD, Ph.D.. président de la biologie du most cancers, Anirban Maitra, MBBS, professeur de pathologie et de pathologie moléculaire translationnelle, et Timothy Heffernan, Ph.D. vice-président de la recherche en oncologie pour la plateforme de recherche translationnelle de MD Anderson pour faire progresser la thérapeutique et l’innovation en oncologie (TRACTION).
“En testant de manière approfondie le rôle fonctionnel du KRAS, nous avons acquis des informations importantes sur la meilleure manière d’amorcer le microenvironnement tumoral dans le cancer du pancréas avancé afin d’améliorer les réponses au traitement”, a déclaré Kalluri. « Ces résultats témoignent de la valeur de la science en équipe et de l’incroyable environnement de recherche du MD Anderson, qui permet la traduction accélérée et transparente des modèles génétiques vers les applications cliniques. Nous sommes encouragés par le fait que ces résultats pourraient entraîner des avantages significatifs pour les clients. ”
Le most cancers du pancréas est la troisième trigger de décès par cancer aux États-Unis et est souvent diagnostiqué à un stade tardif, lorsque les alternatives de traitement sont limitées et que le pronostic est sombre. Les mutations KRAS G12D surviennent dans as well as de 40 % des cas de most cancers du pancréas, mais les inhibiteurs de KRAS à eux seuls n’ont pas donné de réponses durables aux individuals. Les traitements d’immunothérapie n’ont pas non plus bénéficié aux clients, en partie à result in d’un microenvironnement tumoral immunosuppresseur dans les tumeurs pancréatiques.
Les nouveaux modèles reflètent plus précisément le microenvironnement tumoral, fournissant ainsi un aperçu de la fonction moléculaire du KRAS oncogène. Dans l’étude Developmental Cell, les chercheurs ont examiné le rôle fonctionnel du KRAS en générant des modèles de souris présentant diverses altérations génétiques connues pour accompagner les mutations du KRAS. La suppression génétique de KRAS dans ces modèles a activé la voie Fas, nécessaire à la mort des cellules cancéreuses, et a entraîné un in addition grand nombre de cellules T et moins de cellules myéloïdes dans les tumeurs.
Cela a démontré que KRAS oncogène bloque épigénétiquement l’expression de la protéine Fas, faisant taire la voie et permettant aux cellules cancéreuses d’éviter une réponse immunitaire anti-tumorale. La suppression de KRAS a conduit à une régression complète de la tumeur et à une survie significativement améliorée dans ces modèles, suggérant le potentiel de l’inhibition de KRAS pour améliorer les réponses de l’immunothérapie et prévenir les rechutes.
Selon les auteurs, les modèles précédents ne simulaient pas de manière adéquate le microenvironnement tumoral dynamique présent dans le cancer du pancréas avancé. Les modèles actuels ont permis d’identifier l’activation immunitaire comme un élément essentiel des effets antitumoraux durables, soulignant l’importance de disposer de modèles précliniques précis pour produire des connaissances scientifiques fondamentales fondamentales pouvant se traduire avec succès par des purposes cliniques.
L’inhibition de KRAS G12D dépend de l’activation des cellules immunitaires pour une réponse thérapeutique améliorée et long lasting dans les tumeurs à un stade précoce et avancé. Dans l’étude Most cancers Mobile, les chercheurs se sont appuyés sur la première étude en étudiant les effets d’un inhibiteur de KRAS G12D, MRTX1133, dans 16 modèles de laboratoire différents afin de déterminer son efficacité et son innocuité dans les tumeurs à un stade précoce et avancé.
L’étude a montré que l’inhibition de KRAS G12D induisait l’expression de la voie Fas, inversait la croissance tumorale précoce, augmentait l’infiltration des lymphocytes T CD8+, diminuait l’infiltration myéloïde et reprogrammait le microenvironnement tumoral dans les tumeurs à un stade précoce et avancé. Cependant, malgré un succès first, les tumeurs ont fini par repousser.
Une analyse additionally approfondie a montré que l’élimination des tumeurs établies dépendait de l’activation des cellules T CD8+. Si les lymphocytes T CD8+ étaient supprimés, les tumeurs progressaient malgré le traitement par MRTX1133. Suite à cela, les chercheurs ont découvert que la combinaison de divers inhibiteurs de details de contrôle immunitaires avec MRTX1133 entraînait une régression prolongée de la tumeur, une amélioration de la clairance des cellules cancéreuses et de meilleurs résultats en matière de survie.
“Ces études montrent que l’inhibition de KRAS fonctionne, mais que la monothérapie n’apporte qu’une réponse transitoire, en particulier lorsqu’il s’agit de tumeurs à un stade avancé”, a déclaré Maitra. “L’exploitation du système immunitaire en combinant les inhibiteurs de KRAS avec l’immunothérapie a permis de produire tous les effets de ces médicaments et d’offrir les meilleurs avantages possibles en matière de survie dans nos modèles.”
Les auteurs soulignent que ces études ont déjà contribué à éclairer les programs cliniques potentielles du MRTX1133 et qu’un essai clinique de phase I est en cours chez MD Anderson avec la contribution de l’équipe de recherche TRACTION.
La plateforme TRACTION, conçue pour surmonter les hurdles traditionnels dans le développement de médicaments oncologiques, intègre une variété de systems de pointe, d’approches de modélisation des maladies et d’outils d’analyse de données pour faire progresser rapidement et en toute sécurité les traitements appropriés pour les individuals appropriés. TRACTION fait partie de la division Therapeutics Discovery de MD Anderson, une équipe intégrée de cliniciens, de chercheurs et d’experts en développement de médicaments travaillant à faire progresser des thérapies efficaces contre le most cancers.
Cette recherche a été soutenue par Break As a result of Most cancers, la Fondation Lustgarten, le Nationwide Cancer Institute (P01 CA117969, P01 CA117969, R35CA263815, U54CA274371, P30CA16672, R01CA220236), la Fondation Sid W. Richardson et la Fondation Khalifa Bin Zayed Al Nahyan.
