Les traitements contre le cancer évoluent depuis longtemps vers la personnalisation – trouver les bons médicaments qui fonctionnent pour la tumeur one of a kind d’un individual, sur la foundation de modèles génétiques et moléculaires spécifiques. Bon nombre de ces thérapies ciblées sont très efficaces, mais ne sont pas disponibles pour tous les cancers, y compris les cancers du poumon non à petites cellules (NSCLC) qui ont une mutation génétique LKB1. Une nouvelle étude dirigée par le professeur Reuben Shaw de l’Institut Salk et l’ancienne chercheuse postdoctorale Lillian Eichner, maintenant professeure adjointe à l’Université Northwestern, a révélé que le trametinib et l’entinostat approuvés par la Fda (qui est actuellement en cours d’essais cliniques) peuvent être administrés en tandem pour produire moins et additionally petit tumeurs chez des souris atteintes de NSCLC muté par LKB1.
Les résultats ont été publiés dans Science Advances le 17 mars 2023.
“Pour les cas de cancer du poumon non à petites cellules avec la mutation LKB1, les traitements common de chimiothérapie et d’immunothérapie ne sont pas efficaces”, déclare Shaw, auteur principal et co-correspondant de l’étude et directeur du Salk’s Most cancers Centre. “Nos résultats démontrent qu’il existe un moyen de cibler ces cas en utilisant des médicaments approuvés par la Fda ou déjà en cours d’essais cliniques, de sorte que ce travail pourrait facilement être utilisé pour un essai clinique chez l’homme.”
Approximativement 20 % de tous les NSCLC ont la mutation génétique LKB1, ce qui signifie qu’il n’existe actuellement aucune thérapie ciblée efficace sur le marché pour les clients atteints de ce style de most cancers. Pour créer une thérapie qui pourrait cibler la mutation LKB1, les chercheurs se sont tournés vers les histones désacétylases (HDAC). Les HDAC sont des protéines associées à la croissance tumorale et aux métastases cancéreuses, avec une surexpression caractéristique dans les tumeurs solides. Plusieurs médicaments inhibiteurs de l’HDAC sont déjà approuvés par la Fda (sans hazard pour l’usage humain) pour des formes spécifiques de lymphome, mais les données sur leur efficacité dans les tumeurs solides ou si les tumeurs portant des altérations génétiques spécifiques peuvent présenter un potentiel thérapeutique accru font défaut.
Sur la foundation de découvertes précédentes reliant le gène LKB1 à trois autres HDAC qui reposent tous sur HDAC3, l’équipe a commencé par effectuer une analyse génétique de HDAC3 dans des modèles murins de NSCLC, découvrant un rôle critique inattendu pour HDAC3 dans plusieurs modèles. Après avoir établi que HDAC3 était essentiel pour la croissance des tumeurs mutantes LKB1 difficiles à traiter, les chercheurs ont ensuite examiné si le blocage pharmacologique de HDAC3 pouvait donner un effet tout aussi puissant.
L’équipe était curieuse de tester deux médicaments, l’entinostat (un inhibiteur de HDAC dans les essais cliniques connus pour cibler HDAC1 et HDAC3) et le trametinib approuvé par la Food and drug administration (un inhibiteur d’une classe différente d’enzymes liées au most cancers). Les tumeurs deviennent souvent rapidement résistantes au trametinib, mais le co-traitement avec un médicament qui inhibe une protéine en aval de HDAC3 aide à réduire cette résistance. Étant donné que cette protéine repose sur HDAC3, les chercheurs pensaient qu’un médicament ciblant HDAC3 – comme l’entinostat – aiderait également à gérer la résistance au trametinib.
Après avoir traité des souris atteintes d’un most cancers du poumon muté par LKB1 avec des schémas thérapeutiques variables pendant 42 jours, l’équipe a découvert que les souris ayant reçu à la fois de l’entinostat et du trametinib avaient 79 % de quantity tumoral en moins et 63 % de tumeurs en moins dans leurs poumons que les souris non traitées. De moreover, l’équipe a confirmé que l’entinostat était une selection de traitement practical dans les cas où une tumeur était résistante au trametinib.
“Nous pensions que toute la classe d’enzymes HDAC était directement liée à la lead to du cancer du poumon mutant LKB1. Mais nous ne connaissions pas le rôle spécifique de HDAC3 dans la croissance des tumeurs pulmonaires”, déclare le leading et co-auteur correspondant Eichner. “Nous avons maintenant montré que HDAC3 est essentiel dans le most cancers du poumon et qu’il s’agit d’une vulnérabilité médicamenteuse dans la résistance thérapeutique.”
Les résultats pourraient conduire à des essais cliniques pour tester le nouveau schéma thérapeutique chez l’homme, car or truck l’entinostat est déjà en cours d’essais cliniques et le trametinib est approuvé par la Fda. Surtout, Shaw voit cette découverte comme transformatrice pour les cancers au-delà du NSCLC, avec des applications potentielles dans le lymphome, le mélanome et le cancer du pancréas.
“Notre laboratoire s’est engagé pendant des années dans ce projet, en faisant de petits pas significatifs vers ces résultats”, a déclaré Shaw, titulaire de la chaire William R. Brody. “Il s’agit vraiment d’une réussite pour la façon dont la science de la découverte fondamentale peut conduire à des options thérapeutiques dans un avenir pas si lointain.”
« Mon laboratoire indépendant a la likelihood de faire partie du Lurie Cancer Center de la Feinberg School of Medicine de la Northwestern College, qui est très favorable à la recherche translationnelle. Nous espérons que cet environnement facilitera le lancement d’un essai clinique basé sur ces résultats, ” dit Eichner.
Les autres auteurs incluent Stephanie D. Curtis, Sonja N. Brun, Joshua T. Baumgart, Elijah Trefts, Debbie S. Ross et Tammy J. Rymoff de Salk et Caroline K. McGuire et Irena Gushterova de l’Université Northwestern.
Le travail a été soutenu par les Countrywide Institutes of Wellness (R35CA220538, P01CA120964, K22CA251636, 5T32CA009370, 5F32CA206400, CCSG P30CA014195 et CCSG P30CA23100), Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust (#2012-PG-MED002), American Cancer Society (PF-15-037-01-DMC) et Chapman Foundation.