Une bataille microscopique fait rage dans notre corps, alors que nos cellules repoussent constamment les envahisseurs grâce à notre système immunitaire, un système complexe de cellules et de protéines conçu pour nous protéger des agents pathogènes nocifs. L’un de ses composants centraux est l’enzyme cyclique GMP-AMP synthase (cGAS), qui agit comme une sentinelle, détectant l’ADN étranger et déclenchant une réponse immunitaire.
Cependant, le système immunitaire a besoin d'une régulation précise pour empêcher le SGAc d'attaquer par erreur les propres tissus de l'organisme, entraînant ainsi des maladies vehicle-immunes qui touchent désormais approximativement 10% de la populace mondiale.
Des études antérieures ont révélé un peu comment cela se produit. Pendant la division cellulaire – mitose – la membrane qui protège le noyau de la cellule, l'enveloppe nucléaire, se décompose et le cGAS se déplace rapidement dans le noyau. Là, il s'attache aux nucléosomes – l'unité structurelle de base de l'emballage de l'ADN dans la cellule – et est recouvert par une autre protéine appelée BAF.
Tout cela garantit que le CGAS reste inactif et fixé en place, et n'interagit pas par erreur avec le propre ADN de la cellule. Il représente un équilibre sophistiqué entre la préparation immunitaire et la defense de l'intégrité du génome cellulaire. La query est : comment la cellule coordonne-t-elle cela avec ses autres fonctions quotidiennes ?
Une nouvelle étude du groupe d'Andrea Ablasser à l'EPFL met en lumière la manière dont le GASc est régulé, notamment pendant la stage critique de la division cellulaire appelée mitose. L'étude est publiée dans Nature.
L’équipe a utilisé des procedures avancées d’imagerie et moléculaires pour observer comment le cGAS est sélectivement décomposé dans le noyau, l’empêchant de répondre par erreur au propre ADN de la cellule. Ils ont découvert que le processus est médié par un complexe protéique connu sous le nom de CRL5-SPSB3, qui reconnaît un motif spécifique dans le cGAS et le marque dans le noyau pour le détruire. En utilisant la biologie structurale, la biochimie et la biologie cellulaire, les chercheurs ont visualisé les interactions entre le cGAS et le complexe protéique au niveau atomique.
Plus précisément, CRL5-SPSB3 ajoute une protéine appelée ubiquitine au cGAS. L'ubiquitine – comme son nom l'indique – est omniprésente dans les cellules eucaryotes et l'une de ses fonctions est de marquer la mort d'autres protéines. L'ubiquitination du cGAS le marque également pour sa destruction, inactivant efficacement la sentinelle une fois la menace d'un envahisseur neutralisée.
En élucidant la framework du complexe cGAS-SPSB3, l'étude cartographie la manière dont le cGAS est régulé dans le noyau des cellules, mettant en évidence la sophistication des réseaux de régulation du système immunitaire.
Les implications s'étendent également au-delà de la science fondamentale, permettant aux scientifiques d'explorer de nouvelles stratégies pour traiter les maladies où le système immunitaire est soit hyperactif, comme dans les maladies auto-immunes, soit sous-actif, comme dans les cas d'infections chroniques ou de cancer. Par exemple, la modulation de l’activité du CGAS pourrait potentiellement améliorer l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses ou fournir de nouvelles approches pour prévenir les maladies car-immunes.
