Lorsqu’une cellule se divise, elle preserve des informations sur la façon de se développer et des instructions sur le kind de cellule à devenir. Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont acquis une nouvelle compréhension de la façon dont ces processus peuvent fonctionner, révélant un rôle auparavant méconnu pour le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF. L’étude a été publiée aujourd’hui dans Nature.
Lorsqu’une cellule subit une différenciation, les cellules souches (les premières cellules qui se développent) subissent des changements qui les transforment en un kind de cellule différent, généralement doté d’une fonction moreover spécialisée (telle qu’une cellule cutanée ou musculaire). Au fur et à mesure que les cellules se divisent, elles doivent conserver la “mémoire” de leur état de différenciation actuel pour transférer l’identité appropriée aux cellules filles.
La chromatine est un complexe d’ADN et de protéines étroitement compacté à l’intérieur des cellules. La chromatine doit se détendre pour activer et désactiver les gènes dans des processus étroitement régulés. Les complexes SWI/SNF contrôlent l’identité d’une cellule pendant la différenciation en modifiant l’architecture de la chromatine pour réguler l’expression des gènes. Cependant, on ne savait pas si les complexes SWI/SNF contribuent à la mémoire de l’identité cellulaire lors de la division cellulaire.
Les cancers sont souvent porteurs de mutations qui affectent le complexe de remodelage de la chromatine SWI/SNF. Un exemple est la perte de la sous-unité centrale SMARCB1. D’autres études ont également lié des mutations dans le complexe à des difficulties neurodéveloppementaux. Dans cette étude, les scientifiques de St. Jude ont découvert comment les sous-unités de SWI/SNF agissent comme des “signets” pendant la mitose pour sauvegarder l’identité cellulaire pendant la division. Les travaux soulignent l’importance des sous-unités centrales SWI/SNF SMARCE1 et SMARCB1 et leurs rôles dans le processus.
“Ce travail permet de comprendre un nouveau composant de la mémoire mitotique, ainsi que des indices sur la raison pour laquelle une mutation de cette sous-unité complexe SWI/SNF perturberait la mémoire de ce qu’une cellule devrait normalement faire et lui permettrait d’entrer dans un état cancéreux. “, a déclaré l’auteur principal Charles WM Roberts, MD, Ph.D. vice-président exécutif et directeur du St. Jude Detailed Most cancers Heart.
Les sous-unités SWI/SNF aident les cellules à “se memento”
Auparavant, les chercheurs pensaient que la sous-unité enzymatiquement energetic du complexe SWI/SNF n’était pas liée à l’ADN dans la mitose, de sorte que les scientifiques ont supposé que les complexes SWI/SNF n’avaient aucun rôle pendant la mitose. En lançant cette étude, Roberts s’est demandé : « Si un élément de ce complexe est muté, remark une cellule cancéreuse peut-elle se souvenir d’être une cellule cancéreuse sortant de l’autre côté de la mitose ? Quel est le mécanisme de mémoire qui soutient la cellule cancéreuse ?
Étonnamment, l’équipe de Roberts a découvert que deux sous-unités individuelles des complexes SWI/SNF, mais pas le reste du complexe, se lient à l’ADN mitotique. Ils ont ensuite montré que la liaison de SMARCE1 et SMARCB1 est nécessaire à la réactivation appropriée des gènes liés après la mitose.
D’autres expériences, qui ont supprimé SMARCE1 pendant la mitose, ont révélé que la perte de SMARCE1 perturbe l’expression des gènes, altère la capacité de certains autres “signets” à se lier à leurs cibles et provoque une différenciation neurale anormale. Ces résultats suggèrent que SMARCE1 joue un rôle de signet mitotique et est essentiel pour le maintien d’une programmation de différenciation appropriée pendant la mitose.
“Dans une cellule normale, SMARCB1 serait lié en mitose pour mettre en signet les gènes qui devraient être activés après la division cellulaire”, a déclaré Roberts. “Mais SMARCB1 est supprimé dans presque tous les cas d’un form de cancer hautement mortel qui frappe les jeunes enfants appelés tumeurs rhabdoïdes. Par conséquent, les gènes d’identité cellulaire ne s’allument pas immédiatement après la division d’une cellule. Cela peut être un élément clé qui permet aux cellules de rester dans un état cancéreux, car ils ne parviennent pas à activer les gènes qui les aident normalement à se différencier.”
Implications au-delà du most cancers pédiatrique
Des travaux antérieurs ont montré que des anomalies des sous-unités SWI/SNF existent dans environ 20 % de tous les cancers. De moreover, la recherche a identifié des mutations des sous-unités SWI/SNF dans plusieurs sorts de maladies neurodéveloppementales.
“L’histoire a montré que les gènes qui mutent dans les cancers les as well as précoces, chez les bébés et les tout-petits, sont souvent un peu un” canari dans une mine de charbon “pour des principes plus larges du cancer.” dit Roberts. “En effet, alors que ce sont les études sur les tumeurs rhabdoïdes chez les jeunes enfants qui ont d’abord lié les complexes SWI/SNF au cancer, nous savons maintenant que les gènes qui codent pour les sous-unités des complexes SWI/SNF sont mutés dans 20 % de tous les cancers. L’étude des tumeurs rhabdoïdes, donc, fournit non seulement un aperçu de ces cancers souvent mortels chez les jeunes enfants, mais il est également très instructif sur de nombreux types de most cancers. »
“Contrairement aux cancers adultes, où de nombreux gènes sont mutés, et il est furthermore difficile de comprendre ce que fait une seule anomalie, nous avons ici un most cancers provoqué par cette seule mutation”, a ajouté Roberts. “C’est un beau modèle pour comprendre remark ces processus fonctionnent et ensuite commencer à tirer parti de cette compréhension dans les cancers adultes également.”
Auteurs et financement
Le co-premier et co-auteur correspondant de l’étude est Zhexin Zhu, anciennement du département d’oncologie de St. Jude. L’autre co-premier auteur est Xiaolong Chen, St. Jude Office of Computational Biology. Les autres auteurs sont Ao Guo, Trishabelle Manzano, Patrick Walsh, Kendall Wills, Rebecca Halliburton, Sandi Radko-Juettner, Raymond Carter, Janet Partridge, Douglas Environmentally friendly et Jinghui Zhang de St. Jude.
Le travail faisait partie du Consortium de recherche collaborative St. Jude sur la régulation de la chromatine dans le cancer pédiatrique. Grâce à la collaboration, les chercheurs de différentes institutions mènent des recherches qui nécessitent l’expertise de scientifiques de diverses spécialités, rationalisant et accélérant les progrès.
L’étude a également été soutenue par les Nationwide Institutes of Well being (R01CA216391, R01 AI123322), le Nationwide Cancer Institute (NCI) Cancer Center Guidance Grant (CCSG 2 P30 CA021765), les subventions NCI (R01CA113794 et R01CA172152), Remedy AT/RT Now, Garret B. Smith Basis, le Ruth L. Kirschstein Countrywide Study Service Award (F31 CA261150) et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
