Des chercheurs de l'Institut Wistar et des collaborateurs de l'Université de Notre Dame développent des composés anticancéreux ciblant une voie de la réponse au pressure du réticulum endoplasmique (RE) impliquée dans le développement du myélome several (MM), de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) et du lymphome. L'étude a été publiée en ligne aujourd'hui dans Molecular Most cancers Therapeutics, une revue de l'American Association for Most cancers Investigate.




Le RE est un organite significant dans nos cellules qui supervise le contrôle de la qualité du repliement des protéines dans des ailments normales et répond à l'accumulation de protéines mal repliées trouvées dans des ailments stressantes en activant des mécanismes spécifiques et des voies de signalisation telles que la voie IRE-1 / XBP-1 qui déclenche une cascade d'événements qui ramènent les cellules à des problems physiologiques normales.

Composés anticancéreux pour la thérapie du most cancers à cellules B ciblant la réponse au pressure cellulaire

Le laboratoire de Chih-Chi Andrew Hu, Ph.D., professeur au programme d'immunologie, de microenvironnement et de métastase à Wistar, et des collaborateurs montrent que cibler la réponse de signalisation du pressure ER est une stratégie efficace contre divers cancers des cellules B qui reposent sur le worry ER signalant la réponse pour survivre dans des circumstances stressantes.




Les équipes du Wistar Institute et de Notre Dame travaillent ensemble pour faire progresser une nouvelle classe de composés pour inhiber la protéine IRE-1 et bloquer la fonction de la voie IRE-1 / XBP-1, qui favorise la survie des cellules B malignes telles que le MM et la LLC cellules. Les inhibiteurs de l'IRE-1 en cours de développement par Hu et ses collaborateurs ont montré une activité prometteuse dans plusieurs modèles de cancer préclinique, par rapport à d'autres inhibiteurs d'IRE-1 disponibles dans le commerce ayant une capacité variable et incohérente à cibler sélectivement la signalisation de pressure ER in vitro et in vivo.

« Nous avons soigneusement comparé de nombreux inhibiteurs publiés de la voie IRE-1 / XBP-1 avec nos propres inhibiteurs, montrant que nos composés sont les inhibiteurs de petites molécules les furthermore fiables pour cibler cette voie dans les cellules B malignes et que de nombreux autres inhibiteurs publiés que nous testés ont une activité inférieure à la moyenne ou des effets indésirables hors cible « , a déclaré Hu.

L'équipe a mesuré la capacité de divers inhibiteurs à bloquer l'activité RNase de l'IRE-1 dans des tubes à essai et dans les cellules. Les molécules les as well as performantes ont ensuite été évaluées pour leur cytotoxicité contre le MM, la LLC et le lymphome du manteau, à la fois en tant qu'agents uniques et en combinaison avec des inhibiteurs de la voie PI3K / AKT qui sont utilisés comme thérapie ciblée pour ces tumeurs malignes.

Deux inhibiteurs développés par l'équipe, B-I09 et D-F07, ont montré l'activité inhibitrice la as well as élevée et la plus durable à des concentrations in addition faibles.

Pour améliorer la spécificité tumorale de ces composés, Hu et ses collègues ont exploité une caractéristique des cellules tumorales. Étant donné que les cellules tumorales produisent généralement des niveaux de peroxyde d'hydrogène (H2O2) additionally élevés que les cellules normales, les chercheurs ont conçu, synthétisé et testé de nouveaux inhibiteurs modifiés avec des cages au boronate, qui nécessitent des niveaux élevés de H2O2 pour activer par la suite leur activité inhibitrice envers IRE-1.

E-F02, une forme de promédicament modifiée de B-I09, pourrait être activée de manière optimale par H2O2 pour inhiber IRE-1 dans les cellules B malignes. En outre, son activité destructrice a été encore améliorée en combinaison avec un composé qui induit la production de H2O2 dans les cellules. « L'activité inhibitrice de E-F02 peut être contrôlée dans le temps avec une spécificité contre les cellules cancéreuses in vitro », a déclaré l'auteur co-correspondant Chih-Dangle Anthony Tang, M.D., Ph.D., un scientifique du laboratoire Hu. « La prochaine étape consiste à le tester in vivo dans nos modèles de souris cancéreuses. »

« Nous sommes intéressés à collaborer avec un partenaire biotechnologique pour terminer les assessments précliniques de nos principaux candidats afin de poursuivre le développement clinique de nos inhibiteurs IRE-1 / XBP-1 pour cibler la LLC humaine et de nombreux autres cancers, y compris les tumeurs solides, pour nouvelle thérapie anticancéreuse hautement spécifique et efficace. «