Des scientifiques de l’Institut Wistar ont découvert que la Early Progress Response 1 (EGR1), une protéine qui lively et désactive des gènes spécifiques pendant le développement des cellules sanguines, inhibe l’expression de gènes pro-inflammatoires dans les macrophages. Dans le cadre de leur fonction de safety de l’organisme contre les brokers pathogènes, les macrophages jouent un rôle majeur dans l’initiation, le maintien et la résolution de l’inflammation. La découverte élargit la compréhension de la façon dont les macrophages sont déclenchés et désactivés dans le processus inflammatoire, ce qui est essentiel dans de nombreuses disorders normales et pathologiques. Ces résultats ont été publiés en ligne dans la revue Science Advances.



« En approfondissant la compréhension du rôle de l’EGR1, nous avons mis en lumière le processus fondamental de maturation des macrophages, qui est nécessaire pour de nombreux features de la réponse immunitaire, y compris l’inflammation », a déclaré Alessandro Gardini, Ph.D., professeur assistant dans le gène Expression & Regulation System à The Wistar Institute et auteur principal de l’étude. « Nos données suggèrent que EGR1 agit comme un régulateur principal de l’inflammation dans les macrophages. »

Les macrophages sont des cellules immunitaires spécialisées qui éliminent les substances étrangères, les débris cellulaires et les cellules cancéreuses. Leur maturation en plusieurs étapes à partir de cellules progénitrices dans la moelle osseuse nécessite l’action concertée de facteurs de transcription critiques qui régulent l’expression de gènes spécifiques. EGR1 est l’un de ces facteurs mais sa fonction est restée insaisissable.



En réponse à des lésions tissulaires et à une an infection, les globules blancs du système immunitaire appelés monocytes peuvent quitter la circulation sanguine et s’infiltrer dans les tissus, où ils subissent un programme de développement élaboré et mûrissent en macrophages. Les macrophages ont la capacité de « manger » des brokers pathogènes, de favoriser l’inflammation et de déclencher des réponses immunitaires spécifiques aux brokers pathogènes.

Les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce processus de maturation ne sont pas bien définis. On pensait que le même ensemble de facteurs de transcription agissant au début du développement des monocytes était impliqué dans la conversion des monocytes en macrophages.

Gardini et ses collègues ont utilisé un modèle pour recréer la différenciation des monocytes en macrophages in vitro et ont effectué une analyse génomique systématique du rôle de EGR1 dans ce processus. Ils ont découvert que EGR1 se lie à différentes régions régulatrices de l’ADN dans les macrophages à différenciation tardive, par opposition aux cellules progénitrices se différenciant en monocytes.

Le laboratoire a précédemment découvert un mécanisme par lequel EGR1 régule l’expression des gènes dans les monocytes et les macrophages en interagissant avec des amplificateurs. Ce sont de courtes séquences d’ADN régulatrices qui, lorsqu’elles sont liées par des facteurs de transcription spécifiques, augmentent l’expression des gènes associés.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert que EGR1 réprime les amplificateurs inflammatoires dans les macrophages en développement et matures, atténuant leur activation et la réponse immunitaire.

« Nos résultats suggèrent que le rôle de l’EGR1 dans la modulation de l’inflammation peut s’étendre au-delà du développement des cellules sanguines et être pertinent pour le contrôle de l’inflammation dans les situations de santé et de maladie », a déclaré Avery Zucco, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Gardini et co-premier auteur de l’étude.

Co-auteurs: Marco Trizzino (co-premier auteur), Sandra Deliard, Fang Wang, Elisa Barbieri, Filippo Veglia et Dmitry Gabrilovich de Wistar.

Travail soutenu par: Nationwide Institutes of Wellness (NIH) accorde R01 HL141326 et T32 CA009171 subventions de l’American Most cancers Culture (RSG-18-157-01-DMC) et de la Fondation G. Harold et Leila Y. Mathers. Le soutien aux installations de l’Institut Wistar a été fourni par la subvention de soutien au centre de cancérologie P30 CA010815.