Un nouveau système pour contrôler l’agrégation des protéines dans un modèle de la maladie de Parkinson pourrait répondre à des inquiries de longue day sur la façon dont la maladie begin et se propage, selon une nouvelle étude publiée le 9 mars dans la revue en libre accès PLOS Biology par Abid Oueslati de l’Université Laval, Québec, Canada et collègues. Les premiers résultats suggèrent que l’agrégation de la protéine alpha-synucléine joue un rôle essentiel dans la perturbation de l’homéostasie neuronale et le déclenchement de la neurodégénérescence.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative, marquée cliniquement par des tremblements, une raideur et des mouvements ralentis, ainsi qu’une foule de symptômes non moteurs. Dans les neurones affectés, on peut voir des molécules d’une protéine appelée alpha-synucléine s’agglutiner, formant des agrégats caractéristiques appelés corps de Lewy. Mais il a été difficile de dire si l’agrégation d’alpha-synucléine contribue au développement ou à la development de la maladie, et quand elle peut agir dans la cascade de la maladie toxique, ou si au contraire les agrégats sont des spectateurs innocents d’un autre processus malveillant, ou sont même protecteurs. Ces éléments ont été difficiles à déterminer, en partie parce que l’agrégation dans les modèles cellulaires et animaux n’a pas été contrôlable dans le temps ou dans l’espace.
Pour résoudre ce problème, les auteurs se sont tournés vers l’optobiologie, une strategy dans laquelle une protéine d’intérêt est fusionnée à une autre protéine qui alter de conformation en réponse à la lumière, permettant de manipuler le comportement de la protéine cible de manière sélective et réversible. Ici, les auteurs ont fusionné l’alpha-synucléine à une protéine connue sous le nom de protéine cryptochrome 2, provenant d’une plante de moutarde. Ils ont découvert que lorsque la lumière de la bonne longueur d’onde tombait sur la protéine moutarde, son changement conformationnel déclenchait l’agrégation de son partenaire alpha-synucléine.
Les agrégats qui se sont formés rappelaient les corps de Lewy de plusieurs manières importantes, notamment qu’ils comprenaient plusieurs autres protéines clés en as well as de l’alpha-synucléine trouvée dans les corps de Lewy chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, et que l’alpha-synucléine dans les agrégats adoptait la caractéristique bêta- conformation en feuille vue dans de nombreuses maladies des protéines mal repliées. Les agrégats ont induit la dislocation de plusieurs organites cellulaires, comme il a été récemment rapporté que les corps de Lewy le faisaient également. Ils ont également induit un mauvais repliement des molécules d’alpha-synucléine non attachées à la protéine cryptochrome, imitant la propagation de l’agrégation de type prion observée avec l’alpha-synucléine dans le cerveau malade et les modèles animaux.
Enfin, les auteurs ont délivré les gènes de la protéine de fusion alpha-synucléine-cryptochrome à des souris, directement dans la substantia nigra, la construction du cerveau la in addition affectée par la maladie de Parkinson, et ont placé chirurgicalement une fibre optique pour fournir de la lumière à la cellules ciblées. Le traitement par la lumière a entraîné la formation d’agrégats d’alpha-synucléine, une neurodégénérescence, une perturbation de l’activité du calcium dans les cibles neuronales en aval et des déficits moteurs de kind parkinsonien.
“Nos résultats démontrent le potentiel de ce système optobiologique pour induire de manière fiable et contrôlée la formation d’agrégations de sort corps de Lewy dans des systèmes modèles, afin de mieux comprendre la dynamique et le instant de la formation et de la propagation des corps de Lewy, et leur contribution à la pathogenèse de la maladie de Parkinson. maladie », a déclaré Oueslati.
Oueslati ajoute : « Remark les agrégats d’alpha-synucléine contribuent-ils aux dommages neuronaux dans la maladie de Parkinson ? Pour aider à répondre à cette question, nous avons développé un nouveau modèle expérimental basé sur l’optogénétique permettant l’induction et la surveillance en temps réel du regroupement d’alpha-synucléine in vivo. “