Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St.Jude, des hôpitaux pour enfants UCSF Benioff et du Baylor College or university of Drugs étudient la meilleure façon de traiter la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH), un issues immunitaire exceptional. Leur travail, apparaissant aujourd’hui comme une publication en ligne avancée dans Blood, détaille remark la combinaison de deux médicaments peut être un bon traitement pour l’HLH.



« Au cours des 20 dernières années, le traitement de l’HLH est resté une combinaison des médicaments dexaméthasone et étoposide », a déclaré le co-auteur principal Kim Nichols, M.D., de St. Jude Oncology. « Mais nous savons que de nombreux clients ne répondent pas à ce régime ou rechutent plus tard, nous avons donc creusé dans la biologie pour trouver une stratégie de traitement différente. »

Dans l’HLH, le système immunitaire devient suractivé et les cellules immunitaires produisent des cytokines, qui sont des produits chimiques libérés dans la circulation sanguine pour tenter de recruter et d’activer des cellules immunitaires supplémentaires. Les individuals atteints de HLH peuvent éprouver un syndrome de tempête de cytokines où tant de cytokines commencent à circuler qu’elles se nourrissent pour stimuler davantage l’activation immunitaire.



Il existe plusieurs cytokines élevées chez les people HLH. Certaines de ces cytokines se lient à des récepteurs à la floor de la cellule. Lorsque cela se produit, ces récepteurs recrutent et activent les Janus kinases (JAK), qui sont des molécules de signalisation.

Une nouvelle stratégie émerge

Des recherches antérieures de Nichols ont révélé que l’inhibiteur de JAK1 / 2, le ruxolitinib, avait un effet positif sur des modèles murins de HLH. En inhibant la voie JAK / STAT, le ruxolitinib interfère avec la conversation des cytokines. Nichols et son équipe voulaient mieux comprendre le mécanisme derrière cela et rechercher si une cytokine particulière était additionally importante à inhiber.

« Nous voulions savoir si certaines des cytokines qui sont élevées en HLH contribuent à la résistance à la dexaméthasone, et si oui, si le blocage de la signalisation de ces cytokines pourrait inverser la résistance au traitement », a déclaré la co-première auteur Katherine Verbist, Ph.D., de St. Jude Oncology.

Les travaux des chercheurs sur les lignées cellulaires et les modèles murins ont déterminé que de toutes les cytokines élevées en HLH, l’interleukine-2 est d’une worth cruciale pour stimuler la résistance à la dexaméthasone. L’interleukine-2 est produite par les cellules T activées et favorise leur survie. Les chercheurs ont montré qu’en bloquant l’effet de l’interleukine-2, les cellules T peuvent être sensibilisées et détruites par la dexaméthasone.

Les chercheurs ont découvert que la combinaison de dexaméthasone et de ruxolitinib était significativement additionally efficace pour réprimer les signes de HLH dans les modèles animaux par rapport au traitement avec l’un ou l’autre médicament seul. L’étude fournit des preuves supplémentaires pour soutenir le examination de la combinaison par le biais d’un essai clinique.

« Nous avons pu tirer les leçons de nos études sur la leucémie pédiatrique, qui est également souvent traitée avec de la dexaméthasone, et les appliquer à notre étude des cytokines dans la HLH », a déclaré la co-auteure principale Michelle Hermiston, MD, Ph.D., des UCSF Benioff Kid’s Hospitals. « Comme dans la leucémie, nous avons pu montrer qu’une signalisation spécifique des cytokines par la voie JAK pouvait favoriser la résistance au traitement. »

L’autre co-première auteure de l’étude est Lauren Meyer des UCSF Benioff Kid’s Hospitals. Les autres auteurs incluent Brooks Scull et Carl Allen du Baylor University of Medication et Sabrin Albeituni, Rachel Bassett, Alexa Stroh et Heather Tillman de St. Jude.

La recherche a été financée en partie par Incyte Company et Novartis Prescription drugs Corp., des subventions du Countrywide Institute of Allergy and Infectious Ailments (R21AI13490) et du Countrywide Institute of Overall health Healthcare Scientist Instruction Application (T32GM007618). Un soutien supplémentaire a été fourni par la Histiocytosis Association of The united states Prix ​​pilote de la famille Buster Posey sur le most cancers pédiatrique la Fondation de la famille Campini la Fondation de la famille Pepp Fondation St. Baldrick’s une bourse de recherche de la Fondation Genentech et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.