Une découverte scientifique fondamentale par des chercheurs de la Johns Hopkins Bloomberg University of General public Wellness révèle une manière fondamentale dont les cellules interprètent les signaux de leur environnement et peuvent éventuellement ouvrir la voie à de nouvelles thérapies potentielles.




La découverte implique une voie de signalisation dans les cellules, appelée voie Hippo, qui limite normalement la division cellulaire et régule la taille des organes, et joue également un rôle dans la croissance et le développement des tissus ainsi que dans la suppression des tumeurs. La voie Hippo est si fondamentale qu’elle se trouve chez des espèces allant des humains aux mouches.

La découverte de la biologie cellulaire peut conduire à de meilleures strategies visant la régénération tissulaire et les thérapies anticancéreuses.

Les chercheurs de la Bloomberg Faculty ont clarifié le fonctionnement de cette voie de signalisation en résolvant un mystère de longue day sur la façon dont l’un de ses composants de base, une enzyme appelée MST2, peut être activé par plusieurs entrées de signalisation.


La découverte est rapportée dans un short article du 20 novembre dans le Journal of Organic Chemistry.

« Nous savions que cette voie pouvait être activée par différents signaux en amont, et ici nous avons révélé le mécanisme par lequel cela se produit », explique l’auteur principal de l’étude Jennifer Kavran, PhD, professeur adjoint au Département de biochimie et de biologie moléculaire de la Bloomberg College.

La voie Hippo fonctionne normalement comme un frein à la division cellulaire qui empêche les organes de grossir une fois qu’ils ont atteint la taille appropriée. Des mutations ou d’autres anomalies dans la voie qui freinent la division cellulaire ont été trouvées dans de nombreux cancers, faisant des éléments de la voie Hippo des cibles potentielles pour les futurs traitements du cancer.

En raison de son rôle fondamental de croissance des tissus et des organes, la voie est également d’un grand intérêt pour les chercheurs qui développent des tactics pour améliorer la cicatrisation des plaies et stimuler la régénération des tissus endommagés.

Le cœur de la voie Hippo start par l’activation de deux enzymes hautement liées, MST1 et MST2, qui sont presque identiques et remplissent des fonctions qui se chevauchent. Une variété d’événements biologiques, y compris les contacts de cellule à cellule, certains nutriments, le anxiety et la signalisation through les récepteurs cellulaires, peuvent provoquer l’activation de MST1 / 2 – un processus dans lequel l’enzyme est étiquetée avec des ensembles d’atomes de phosphore et d’oxygène appelés groupes phosphoryle.

Une fois activé par cette « autophosphorylation », le MST1 / 2 peut envoyer des signaux en aval pour compléter la chaîne de signalisation et inhiber la division cellulaire. Normalement, les protéines qui subissent une autophosphorylation sont activées par un seul « événement » moléculaire – tel que la liaison d’une molécule particulière ou l’interaction avec une autre copie de la même enzyme. Remark une telle variété d’entrées peut chacune déclencher l’activation de MST1 / 2 a été un mystère.

« En biologie cellulaire, nous sommes habitués à l’idée que lorsqu’une enzyme transmet un signal, un seul événement moléculaire a activé cette enzyme », explique Kavran.

Dans l’étude, elle et ses collègues ont utilisé des expériences en tube à essai et en lifestyle cellulaire avec du MST2 humain pour montrer que la myriade d’activateurs en amont de cette enzyme déclenchent l’autophosphorylation de MST2 de la même manière – simplement en augmentant la concentration locale de ces enzymes – réduisant ainsi le distance entre les sites enzymatiques des enzymes individuelles et facilitant leur phosphorylation les uns des autres.

Les chercheurs pensent que leur découverte s’appliquera probablement non seulement à MST2 mais aussi à son jumeau MST1 ainsi qu’à des variations très similaires de l’enzyme produite dans d’autres espèces.

Bien qu’il s’agisse principalement d’une étude scientifique fondamentale, les résultats devraient améliorer la capacité des chercheurs à manipuler la signalisation de la voie Hippo, à la fois pour la recherche fondamentale et pour des programs thérapeutiques potentielles pour la régénération tissulaire et les thérapies anticancéreuses.

« Les procedures que nous avons utilisées pour activer MST2 dans les cultures cellulaires devraient être utiles à d’autres laboratoires qui étudient la voie Hippo et ont besoin d’un moyen de l’activer de manière contrôlée », explique Kavran.

Elle et son laboratoire prévoient d’étudier comment d’autres enzymes de la voie sont régulées.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health (R01GM134000, T32CA009110, R35GM122569).