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La découverte pourrait conduire à de nouveaux médicaments pour bloquer les protéines qui alimentent le cancer de l'intestin

Les scientifiques ont révélé le fonctionnement interne d’une protéine clé impliquée dans un huge éventail de processus cellulaires, ouvrant potentiellement la voie à des médicaments anticancéreux meilleurs et moins toxiques.

À l’aide de tactics de microscopie lauréates du prix Nobel, les chercheurs ont révélé comment la protéine tankyrase s’allume et s’éteint en s’auto-assemblant dans des structures en forme de chaîne 3D.

Leur étude, publiée dans la revue Character, révèle des informations structurelles cruciales sur la protéine tankyrase insaisissable mais importante, qui joue un rôle particulièrement vital dans la conduite du most cancers de l’intestin.

Les scientifiques de l’Institute of Most cancers Investigation de Londres pensent que leurs recherches ouvriront la porte à de nouveaux types de traitement contre le most cancers capables de contrôler la tankyrase moreover précisément qu’il n’est actuellement feasible, avec moins d’effets secondaires.

Cette découverte fondamentale pourrait avoir des implications pour le traitement de divers cancers, ainsi que du diabète et des maladies inflammatoires, cardiaques et neurodégénératives.

L’étude a été principalement financée par Most cancers Investigation United kingdom, Wellcome et l’Institut de recherche sur le cancer (ICR), qui est lui-même une organisation caritative ainsi qu’un institut de recherche.

La tankyrase est une protéine importante qui prend en cost la « signalisation Wnt » – des signaux qui sont essentiels au corps pour maintenir les cellules souches et effectuer des processus tels que la division et le développement cellulaires, mais qui, lorsqu’ils ne sont pas contrôlés, peuvent alimenter le most cancers de l’intestin, entre autres. La tankyrase contrôle également d’autres fonctions cellulaires essentielles au cancer, telles que le maintien des extrémités des chromosomes, les télomères.

Contrairement à la protéine PARP1 de la même « famille PARP », la tankyrase reste mal connue. Alors que les médicaments bloquant PARP1 sont déjà arrivés à la clinique, les scientifiques ne comprennent toujours pas entièrement remark la tankyrase est activée, remark elle fonctionne ou remark la bloquer sans entraîner d’effets secondaires indésirables.

Dans cette étude, les scientifiques établissent pour la première fois des parallèles entre le mécanisme d’activation de PARP1 et celui de la tankyrase. Ils suggèrent que, de la même manière que PARP1, la tankyrase fonctionne en étant recrutée sur un web site spécifique et en « s’auto-assemblant », en se regroupant et en modifiant sa framework 3D pour s’activer et remplir sa fonction.

Au cours de la dernière décennie, les scientifiques ont développé des médicaments pour bloquer la tankyrase dans le but de traiter le most cancers de l’intestin – mais comme la signalisation Wnt est impliquée dans un substantial éventail de processus, les médicaments ont entraîné trop d’effets secondaires pour qu’ils puissent atteindre les essais cliniques.

Pour vraiment comprendre remark fonctionnent les inhibiteurs de tankyrase et remark développer des traitements moins toxiques, les scientifiques de l’ICR ont entrepris de découvrir de nouvelles informations structurelles à l’aide de la microscopie cryoélectronique de pointe. Ce style de microscopie extrêmement puissant congèle les échantillons à -180°C pour permettre l’imagerie des moindres détails de la forme des protéines.

L’approche leur a permis de visualiser et de capturer comment la tankyrase “s’auto-assemble” en fibres – des constructions en forme de chaîne – et pourquoi la formation de fibres est nécessaire pour que la tankyrase s’active.

Les chercheurs pensent que les « domaines » – des régions spécifiques de la protéine associées à différentes fonctions – qui permettent à la tankyrase de s’assembler et de se désassembler en différentes buildings sont des cibles intéressantes pour les futurs médicaments anticancéreux. Ils pensent également que, selon les domaines structuraux auxquels les médicaments se lient, tous les inhibiteurs de la tankyrase n’affecteront pas la signalisation Wnt de la même manière.

L’espoir est que les chercheurs pourront concevoir des inhibiteurs de tankyrase structurellement différents – ceux qui sont plus sûrs et moreover efficaces, qui sont nécessaires de toute urgence pour traiter le most cancers de l’intestin et d’autres maladies avec lesquelles la tankyrase a été liée.

Le professeur Sebastian Guettler, responsable de l’étude et chef adjoint de la division de biologie structurale de l’Institute of Cancer Exploration de Londres, a déclaré  :

“Notre étude a fourni de nouvelles informations vitales sur une molécule de protéine particulière appelée tankyrase, qui joue un rôle significant dans le cancer de l’intestin et d’autres maladies, mais qui a jusqu’à présent échappé à notre compréhension. Nous rattrapons notre retard – nous avons tous ces médicaments pour bloquer tankyrase en cours de création, mais nous n’avons pas suffisamment de connaissances de foundation pour les utiliser comme traitements.

“Nous avons montré remark la tankyrase est activée et peut passer d’une enzyme “paresseuse” à une enzyme lively. Si nous pouvons créer de meilleurs médicaments moins toxiques pour contrôler ce processus, nous pourrions ouvrir la voie à un traitement efficace du most cancers de l’intestin dans le avenir.”