in

La découverte d'un lymphocyte T de style souche dans le diabète de style 1 pourrait potentiellement améliorer l'immunothérapie anticancéreuse :


Pour un immunologiste, les maladies vehicle-immunes comme le diabète de variety 1 sont à l'opposé du cancer. Dans le leading cas, le système immunitaire s'emballe et attaque les propres organes du corps d'une manière implacable, provoquant éventuellement la maladie avec le cancer, le système immunitaire s'arrête et ne parvient pas à monter une attaque agressive pour empêcher la development de cancer.

Pourquoi le système immunitaire se comporte-t-il si différemment dans les deux cas ? Personne ne sait.

"C'est un véritable mystère sur le terrain", déclare Andrea Schietinger, immunologiste des tumeurs au Sloan Kettering Institute (SKI) du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, qui étudie le phénomène du dysfonctionnement des cellules immunitaires dans le cancer.

« Nous avons pensé que si nous pouvions comprendre remark les cellules T auto-immunes sont programmées, nous pourrions alors prendre ces informations et les appliquer aux cellules T spécifiques de la tumeur pour les rendre furthermore efficaces contre le most cancers. »

C'était un peu extended. Pour poursuivre cet ambitieux projet de recherche, le Dr Schietinger a reçu le prix du nouvel innovateur du Countrywide Institutes of Health (NIH) en 2017, une opportunité de financement qui soutient spécifiquement la science à haut risque et à haut rendement. Le projet est devenu un effort de collaboration entre l'équipe de recherche du Dr Schietinger, en particulier Sofia Vaccarino Gearty, étudiante en médecine/doctorat au laboratoire, et les scientifiques Doron Betel, Friederike Dündar et Paul Zumbo de Weill Cornell Drugs.

Aujourd'hui, quatre ans in addition tard, les résultats sont tombés. Des chercheurs ont rapporté dans la revue Mother nature, le 30 novembre 2021, que la capacité des cellules T automobile-immunes à continuer à se battre dépend d'une population de cellules T souches qui réapprovisionnent perpétuellement le inventory. de cellules T autoréactives. Ce form de cellule T de form souche n'a jamais été vu auparavant dans les maladies vehicle-immunes, et les chercheurs pensent qu'il pourrait contenir des leçons importantes pour améliorer le traitement des maladies auto-immunes et du cancer.

Modélisation du diabète chez la souris

Le diabète de form 1 est causé lorsque le corps commence à fabriquer des cellules T qui reconnaissent et tuent spécifiquement les cellules productrices d'insuline du pancréas. Celles-ci sont appelées cellules bêta. Lorsque 80 % ou plus des cellules bêta sont tuées, le corps ne peut plus réguler le taux de glucose dans le sang et le diabète en résulte.

Pour explorer ce qui rend le diabète de kind 1 exclusive, les chercheurs se sont tournés vers un modèle murin de la maladie qui reflète étroitement ce qui se passe chez les personnes atteintes de la maladie. Ils ont utilisé une technique pour étiqueter les cellules T « tueuses » (CD8) qui reconnaissent et tuent les cellules bêta. Cela a permis aux chercheurs de voir d'où venaient les cellules T et où elles allaient. Ensuite, l'équipe a suivi ces cellules T pendant furthermore de 30 semaines chez la souris.

Comme toutes les cellules immunitaires, les cellules T CD8 traversent le corps dans les vaisseaux lymphatiques qui se croisent périodiquement avec les ganglions lymphatiques qui servent de « dépôts », où les cellules immunitaires rencontrent des marqueurs révélateurs (appelés antigènes) de menaces potentielles comme les microbes ou le cancer. À partir de ces ganglions lymphatiques, les cellules T voyagent ensuite dans les tissus, où elles attaquent. Dans le cas des cellules T autoréactives du diabète, les cellules se déplacent d'un ganglion lymphatique près du pancréas jusqu'au pancréas lui-même, où elles trouvent et tuent les cellules bêta.

En étudiant de près ces cellules tout au extensive de leur voyage, les chercheurs ont pu voir que les cellules T du ganglion lymphatique avaient des propriétés uniques par rapport à celles qui se sont retrouvées dans le pancréas. En particulier, les cellules T du ganglion lymphatique avaient des marqueurs suggérant qu'il s'agissait de cellules souches. Les cellules T du pancréas n'avaient pas ces marqueurs.

Les chercheurs ont noté d'autres curiosités. Les cellules T n'ont pas duré très longtemps dans le pancréas. Au contraire, ils ont tué quelques cellules bêta, puis ils sont eux-mêmes morts. Mais une nouvelle récolte de cellules T autoréactives arrivait continuellement dans le pancréas pour remplacer celles qui mouraient.

Pour les scientifiques, cela suggérait que les cellules T du ganglion lymphatique servent de cellules souches qui continuent à régénérer l'approvisionnement en cellules T autoréactives du pancréas. Et cela a fourni une réponse à l'énigme de longue day de la raison pour laquelle les cellules T autoréactives ne s'épuisent pas de la même manière que les cellules T spécifiques à la tumeur : elles sont continuellement remplacées.

En fait, c'est le remplacement perpétuel des cellules T car-réactives qui constitue la maladie auto-immune du diabète si les cellules T n'étaient pas remplacées, elles seraient incapables de provoquer la maladie vehicle elles mourraient trop rapidement.

Seules quelques cellules nécessaires pour provoquer la maladie

C'est ce qui semblait se produire. Mais pour prouver que les cellules souches étaient responsables de la maladie, les scientifiques ont fait une autre expérience. Ils ont transféré une poignée de ces cellules à une nouvelle souris et ont observé si la souris développait un diabète. Effectivement, transférer aussi peu que 10 des cellules était suffisant pour provoquer le diabète chez la souris. Non seulement cela, mais le transfert de quelques-unes de ces cellules de la souris nouvellement diabétique à une troisième souris était suffisant pour rendre la nouvelle souris diabétique. Et ainsi de suite, pendant as well as de sept mois.

En revanche, le transfert de centaines de milliers de cellules T pancréatiques à une nouvelle souris ne pourrait pas provoquer la maladie. Cela a dit aux chercheurs que la population de cellules souches était cruciale pour causer la maladie.

Ensuite, ils ont demandé ce qui se passerait si les cellules T étaient incapables de migrer dans le pancréas. Les chercheurs connaissaient un médicament qui empêche les cellules T de migrer hors des ganglions lymphatiques. Lorsque les chercheurs ont administré ce médicament à leurs souris, celles-ci étaient protégées du diabète, apparemment parce que les cellules T mourantes du pancréas ne pouvaient pas être remplacées par de nouvelles. Cette expérience a fourni une preuve supplémentaire de l'importance de cette populace de cellules souches dans l'apparition de la maladie.

Une telle inhabitants de cellules souches n'a jamais été impliquée auparavant dans le diabète de style 1, et le Dr Schietinger pense qu'elle pourrait également être un attribut d'autres maladies car-immunes.

Une spot privilégiée pour la recherche fondamentale

La Dre Schietinger ne s'attendait pas à travailler sur le diabète lorsqu'elle est arrivée chez SKI il y a 6 ans. "Je supposais que l'on s'attendait à ce qu'en tant qu'immunologiste des tumeurs, je travaille uniquement sur le cancer, mais ce n'est pas le cas", dit-elle. « SKI s'est fermement engagé à soutenir la science fondamentale partout où elle mène. C'est l'un des attributs qui rendent le travail ici si spécial. »

Elle et son équipe collaborent maintenant avec des spécialistes du diabète de MSK et d'autres establishments pour travailler sur la prochaine série de thoughts passionnantes.

En fin de compte, ils espèrent pouvoir traiter les maladies auto-immunes et traduire ces leçons du diabète au most cancers, pour aider les cellules immunitaires à lutter in addition longtemps contre le most cancers.

Cette recherche a été financée par une subvention du programme de development des scientifiques médicaux des Countrywide Institutes of Overall health (NIH) (T32GM007739), le Nationwide Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Health conditions (F30DK122691), le National Most cancers Institute (DP2CA225212), un Lloyd Previous STAR Award de le Most cancers Investigation Institute, la Josie Robertson Basis, le MSKCC Core Grant (P30CA008748), le Weill Cornell Drugs Main Laboratories Heart, le programme MSKCC TROT (5T32CA160001), un GMTEC Postdoctoral Researcher Innovation GrantCycle for Survival, et le Marie-Josée et Henry R Centre Kravis d'oncologie moléculaire. Les auteurs de l'étude ne déclarent aucun intérêt financier concurrent.