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Il a été démontré que la protéine inhibitrice régule le relais de signalisation nodale lors de la structuration des tissus


Une protéine connue sous le nom de Lefty pompe les freins lorsque les embryons humains commencent à se différencier en os, tissus mous et organes qui nous composent.

Cette protéine inhibitrice est essentielle au cours des premiers stades de la vie lorsque le type des cellules souches embryonnaires est déterminé par la voie de signalisation nodale, selon les bioscientifiques de l'Université Rice.

Les expériences du laboratoire d'Aryeh Warmflash de Rice et dirigées par la chercheuse postdoctorale Lizhong Liu ont visualisé pour la première fois le mécanisme par lequel Nodal et Lefty interagissent pour spécifier le futur program corporel d'un embryon de mammifère.

Leurs résultats sont publiés dans la revue en libre accès Mother nature Communications.

L'étude montre non seulement remark les molécules de signalisation nodales, connues sous le nom de morphogènes, sont contrôlées par Lefty, mais aussi que les protéines nodales sont transmises directement de cellule à cellule, déclenchant la transcription de nouveaux nodaux par le receveur. Dans le même temps, une onde de transcription Lefty est déclenchée de manière transitoire dans les cellules lorsqu'elles reçoivent Nodal pour la première fois, régulant la vitesse de l'onde.

"Fondamentalement, nous montrons que plutôt que des gradients de protéines formant et ordonnant aux cellules de devenir différents kinds de cellules, les molécules impliquées ne diffusent pas du tout", a déclaré Warmflash. "Au lieu de cela, les cellules relaient le signal afin que chaque cellule produise le sign et le transmette à son voisin, ce qui amène le voisin à le produire et ainsi de suite. C'est un peu comme un jeu de téléphone."

Le modèle expérimental unique développé par Warmflash et son équipe pendant de nombreuses années leur permet de voir les premiers stades de la gastrulation, au cours desquels se produisent les premiers stades de la différenciation. Les colonies circulaires de cellules ne ressemblent en rien aux embryons et suivent une éthique établie, mais les cellules communiquent et réagissent de manière réaliste en se différenciant en trois couches germinales caractéristiques - l'ectoderme, le mésoderme et l'endoderme - du centre vers le bord.

Mais la visualisation réelle de la protéine Nodal a, jusqu'à présent, été un problème. Pour la nouvelle étude, Liu a trouvé un moyen d'ajouter des étiquettes fluorescentes à la protéine nodale qui ne compromettent en rien la gastrulation.

"Nous devions être sûrs que l'étiquette fluorescente n'affectait pas la fonction", a déclaré Liu, qui a passé deux ans à trouver une option. "Parce que l'étiquette est si grande - essentiellement la moitié de la molécule combinée avec la protéine nodale - nous ne savions pas si cela allait affecter la sécrétion (par les cellules) ou la diffusion."

Une fois assuré que l'étiquette était bénigne, le laboratoire a commencé à suivre la development de Nodal jusqu'à 42 heures dans diverses configurations de la colonie et avec ou sans les deux variantes humaines de Lefty. Ils ont constaté que sans la présence de Lefty, la diffusion de Nodal vers le centre de la colonie progressait beaucoup in addition rapidement.

Liu a déclaré que la capacité de suivre des protéines individuelles dans un système mammifère pourrait conduire à des découvertes sur les mécanismes par lesquels le morphogène et son inhibiteur revendiquent leurs territoires.

Traditionnellement, on pense que les modèles apparaissent parce que certaines protéines se diffusent as well as rapidement que d'autres, a déclaré Liu. L'activité locale de Nodal pourrait provoquer la creation de Lefty, qui diffuse as well as loin que Nodal et limite le signal à un territoire d'une taille particulière, une théorie qui, selon lui, n'a pas été rigoureusement testée.

A la surprise des chercheurs, l'observation directe des molécules endogènes n'a montré aucun signe de diffusion nodale. Au lieu de cela, l'onde qui se déplace vers l'intérieur est le résultat de nouvelles protéines nodales produites par chaque cellule qui déclenche ensuite son voisin à faire de même.

Le laboratoire a pu prouver que cela est essentiel pour la imprecise en créant des cellules dépourvues de la protéine Nodal. Ces cellules pourraient recevoir le sign mais pas le transmettre à leurs voisines.

Les chercheurs ont également découvert que, bien que Lefty ne se diffuse pas dans leurs expériences de gastrulation, il peut se déplacer sur une plage beaucoup plus longue dans d'autres contextes.

"Nous voulons comprendre ce qui détermine la diffusivité des protéines Lefty d'une manière dépendante du contexte", a déclaré Liu. « Est-ce parce que les deux variantes du Lefty humain présentent des modèles de diffusivité et d'expression différents ? Il est difficile de répondre à cette issue, vehicle ils sont très similaires au niveau de l'ADN et des acides aminés. Nous devrons trouver un moyen de les distinguer.

"Une autre selected qui nous intéresse est de savoir remark Nodal et Lefty coopèrent avec d'autres cofacteurs pour définir l'axe du corps", a-t-il déclaré. "Où est la tête, où est la queue, où sont les côtés gauche et droit ? Nous savons que Nodal travaille avec des co-récepteurs pour faire cela chez le poisson zèbre, mais dans les cellules de mammifères supérieures, le co-récepteur pourrait être fondamentalement différent."

Les co-auteurs de l'étude sont Luisa Rezende, étudiante diplômée de Rice  Ji Yoon Jung, diplômée de Rice, étudiante diplômée à Ga Tech Technicien riz Cecilia Guerra Anastasiia Nemashkalo, ancienne élève de Rice, chercheuse postdoctorale au Laboratoire countrywide de Los Alamos Sapna Chhabra, ancienne élève de Rice, chercheuse postdoctorale au Laboratoire européen de biologie moléculaire à Heidelberg, en Allemagne et Idse Heemskerk, diplômée de Rice, professeure adjointe de physique et de biologie cellulaire et du développement à l'Université du Michigan. Warmflash est professeur agrégé de biosciences et de bio-ingénierie et boursier du CPRIT.

La Welch Basis (C-2021), la National Science Foundation (1553228), les Countrywide Institutes of Overall health (R01GM126122) et la Simons Basis (511079) ont soutenu la recherche.